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Ativação extra- e intracelular da metaloproteinase da matriz (MMP)-2 por estresse oxidativo e o remodelamento da hipertensão via mecanismos dependentes e independentes da matriz extracelular

Processo: 19/09174-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2020 - 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Michele Mazzaron de Castro
Beneficiário:Michele Mazzaron de Castro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Metaloproteinases da matriz  Estresse oxidativo  Hipertensão  Remodelação vascular  Cardiovascular 

Resumo

O remodelamento vascular é uma das principais consequências desenvolvidas pelo aumento de pressão arterial, que pode resultar no desenvolvimento de várias outras doenças cardiovasculares. Assim, combater a formação do remodelamento mal adaptativo é uma alternativa farmacológica atrativa no tratamento da hipertensão. As metaloproteinases de matriz (MMPs) são as principais proteases envolvidas na proteólise de matriz extracelular e na migração e proliferação de células da musculatura lisa vascular. Tratamento crônico com inibidores de MMP reduziu a atividade elevada da MMP-2 nas artérias e o remodelamento hipertrófico da hipertensão. Entretanto, os mecanismos usados pela MMP-2 para produzir estas alterações arteriais morfofuncionais não foram totalmente elucidados. O objetivo é entender como ocorre estes mecanismos de hipertrofia e proliferação celular via MMP-2 para intervir com mais eficiência farmacológica e evitar o aparecimento de um remodelamento prejudicial. A MMP-2 também pode ser regulada pelo estresse oxidativo no meio intracelular e este mecanismo pode facilitar sua ação proteolítica e causar remodelamento vascular. A SERCA será avaliada como alvo intracelular da MMP-2 na hipertensão, que pode resultar em acúmulo de cálcio no citosol e vasoconstricção e remodelamento acentuados. Identificar drogas que direcionem tratamento específico para a forma extra- ou intracelular da MMP-2 se faz necessário para evitar as alterações vasculares da hipertensão. Será usado o modelo de hipertensão 2R-1C e o tratamento com inibidores de MMPs. O colágeno tipo I e a SERCA do retículo sarcoplasmático serão analisados como alvos extra- e intracelulares da MMP-2 nas artérias para mediar mecanismos de proliferação e hipertrofia durante a hipertensão. Os resultados deste projeto poderão auxiliar na compreensão e solução dos mecanismos envolvidos no remodelamento vascular da hipertensão. (AU)