Ativação extra- e intracelular da metaloproteinase da matriz (MMP)-2 por estresse oxidativo e o remodelamento da hipertensão via mecanismos dependentes e independentes da matriz extracelular

• Processo: 19/09174-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Michele Mazzaron de Castro
• Beneficiário: Michele Mazzaron de Castro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Assunto(s): Hipertensão Remodelação vascular Estresse oxidativo Metaloproteinases da matriz
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse oxidativo | hipertensão arterial | metaloproteinases de matriz | remodelamento vascular | Serca | Cardiovascular

Resumo

O remodelamento vascular é uma das principais consequências desenvolvidas pelo aumento de pressão arterial, que pode resultar no desenvolvimento de várias outras doenças cardiovasculares. Assim, combater a formação do remodelamento mal adaptativo é uma alternativa farmacológica atrativa no tratamento da hipertensão. As metaloproteinases de matriz (MMPs) são as principais proteases envolvidas na proteólise de matriz extracelular e na migração e proliferação de células da musculatura lisa vascular. Tratamento crônico com inibidores de MMP reduziu a atividade elevada da MMP-2 nas artérias e o remodelamento hipertrófico da hipertensão. Entretanto, os mecanismos usados pela MMP-2 para produzir estas alterações arteriais morfofuncionais não foram totalmente elucidados. O objetivo é entender como ocorre estes mecanismos de hipertrofia e proliferação celular via MMP-2 para intervir com mais eficiência farmacológica e evitar o aparecimento de um remodelamento prejudicial. A MMP-2 também pode ser regulada pelo estresse oxidativo no meio intracelular e este mecanismo pode facilitar sua ação proteolítica e causar remodelamento vascular. A SERCA será avaliada como alvo intracelular da MMP-2 na hipertensão, que pode resultar em acúmulo de cálcio no citosol e vasoconstricção e remodelamento acentuados. Identificar drogas que direcionem tratamento específico para a forma extra- ou intracelular da MMP-2 se faz necessário para evitar as alterações vasculares da hipertensão. Será usado o modelo de hipertensão 2R-1C e o tratamento com inibidores de MMPs. O colágeno tipo I e a SERCA do retículo sarcoplasmático serão analisados como alvos extra- e intracelulares da MMP-2 nas artérias para mediar mecanismos de proliferação e hipertrofia durante a hipertensão. Os resultados deste projeto poderão auxiliar na compreensão e solução dos mecanismos envolvidos no remodelamento vascular da hipertensão. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE MELLO, MARCELA M. BLASCKE; NEVES, VIVIANO GOMES DE OLIVEIRA; PARENTE, JULIANA MONTENEGRO; PERNOMIAN, LAENA; DE OLIVEIRA, ISADORA SOUSA; PEDERSOLI, CARINA AMARANTE; AWATA, WANESSA MAYUMI CARVALHO; TIRAPELLI, CARLOS RENATO; ARANTES, ELIANE CANDIANI; TOSTES, RITA DE CASSIA A.; et al. Sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA) proteolysis by matrix metalloproteinase-2 contributes to vascular dysfunction in early hypertension. European Journal of Pharmacology, v. 983, p. 9-pg., 2024-09-07. (19/09174-8, 21/11936-3, 20/13176-3, 20/02619-1, 22/04888-5)

DE OLIVEIRA NEVES, VIVIANO GOMES; DE MELLO, MARCELA M. BLASCKE; RODRIGUES, DANIEL; PERNOMIAN, LAENA; DE OLIVEIRA, ISADORA SOUSA; PARENTE, JULIANA M.; ARANTES, ELIANE CANDIANI; TOSTES, RITA C.; CASTRO, MICHELE M.. Type I collagen proteolysis by matrix metalloproteinase-2 contributes to focal adhesion kinase activation and vascular smooth muscle cell proliferation in the aorta in early hypertension. VASCULAR PHARMACOLOGY, v. 152, p. 9-pg., 2023-10-01. (19/10173-6, 20/13176-3, 19/09174-8)

PERNOMIAN, LAENA; DE MELLO, MARCELA M. BLASCKE; PARENTE, JULIANA MONTENEGRO; SANCHES-LOPES, JESSICA M.; TANUS-SANTOS, JOSE EDUARDO; PARREIRAS E SILVA, LUCIANA TABAJARA; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; DOS SANTOS, RAONI DA CONCEICAO; ELIAS, LUCILA LEICO KAGOHARA; FABRO, ALEXANDRE TODOROVIC; et al. The hydrogen sulfide donor 4-carboxyphenyl-isothiocyanate decreases blood pressure and promotes cardioprotective effect through reduction of oxidative stress and nuclear factor kappa B/matrix metalloproteinase (MMP)-2 axis in hypertension. Life Sciences, v. 351, p. 14-pg., 2024-06-14. (19/09174-8, 22/04888-5)