Biologia de lisina desacetilases dependentes de NAD+ (sirtuinas) em Aspergillus fumigatus

• Processo: 20/06151-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2020
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
• Pesquisador responsável: André Ricardo de Lima Damasio
• Beneficiário: André Ricardo de Lima Damasio
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Antonello Mai ; Dante Rotili ; Nilmar Silvio Moretti ; Rino Ragno
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/11475-6 - Seleção de inibidores sintéticos de lisina desacetilases ativos contra A. fumigatus, BP.TT
• Assunto(s): Fungos patogênicos Aspergillus fumigatus Inibidores Lisina Sirtuínas Deleção de genes
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acetiloma | Aspergillus fumigatus | deleção gênica | inibidores | Lisina desacetilases | Sirtuinas | Fungos patogênicos

Resumo

Nos últimos anos, infecções fúngicas invasivas estão entre as principais causas de mortalidade e morbidade em indivíduos imunocomprometidos. Estima-se um milhão e meio de mortes por ano, sendo Aspergillus fumigatus o principal agente invasivo nas aspergiloses. Características como alterações morfogenéticas, adaptação do hospedeiro e resistência a antifúngicos contribuem para a virulência do fungo. Isolados resistentes aos principais medicamentos utilizados no tratamento da aspergilose, como azóis, equinocandinas e anfotericina B, têm sido frequentemente relatados. Estudos indicam que alterações na cromatina, essenciais para a adaptação celular às alterações fisiológicas e ambientais, causadas pela acetilação e desacetilação de lisinas em histonas, podem atuar no controle das características de virulência e resistência aos medicamentos. Além disso, várias outras proteínas não-histonas em diferentes organismos, envolvidas em diferentes processos biológicos, como resposta ao estresse oxidativo e metabolismo, foram descritas como acetiladas, e portanto podem ser alvos de lisina acetiltransferases (KATs) e lisina desacetilases (KDACs). Resultados preliminares indicam que inibidores de sirtuinas (KDAC classe III) como nicotinamida, sirtinol e salermida apresentaram efeitos significativos na redução do crescimento da cepa A. fumigatus Af293. Esse fato sugere que KATs e KDACs podem ser alvos potenciais para uso em combinação com azóis no tratamento de cepas de A. fumigatus resistentes a azóis. O objetivo deste estudo é avaliar o potencial dos inibidores de KDACs no crescimento de A. fumigatus, descrever o acetiloma (conjunto de proteínas acetiladas) de A. fumigatus Af293 (cepa de referência) e A. fumigatus LIF 2552-4.957 (resistente a azol) e avaliar a virulência de A. fumigatus após a deleção dos genes que codificam sirtuínas. (AU)