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Dermatite atópica em pacientes brasileiros: aspectos genéticos, resposta imune e imunoterapia em pacientes alérgicos a ácaro

Processo: 19/26678-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2020 - 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Luisa Karla de Paula Arruda
Beneficiário:Luisa Karla de Paula Arruda
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Santos Moreno ; Janaina Michelle Lima Melo ; Sarah Sella Langer ; Wilson Araújo da Silva Junior
Assunto(s):Dermatite atópica  Staphylococcus aureus  Alergia e imunologia  Imunoterapia sublingual 

Resumo

A dermatite atópica (DA) é uma dermatose inflamatória crônica e recidivante, caracterizada por intenso prurido e lesões eczematosas recorrentes, cuja prevalência pode variar de 0,2% a 20%. DA inclui diferentes fenótipos e endótipos, de acordo com a etnia, idade, perfil de resposta imune, presença de mutação no gene que codifica filagrina e defeitos da barreira cutânea, infecção e colonização por Staphylococcus aureus e características clínicas. A maior parte dos pacientes com DA apresenta marcadores de ativação da imunidade do tipo 2, com importante papel de linfócitos Th2 e ILC2, resultando na produção de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, entretanto pode ocorrer também ativação dos eixos Th17 e Th22. A filagrina é uma molécula de importância marcante para estrutura, função e integridade do estrato córneo. Mutações de perda de função no gene que codifica filagrina (FLG) são associadas a maior gravidade e persistência dos sintomas de DA, e a maior ocorrência de asma e alergia alimentar. Entretanto, a frequência de mutações em FLG é variável em diferentes populações, sendo descritas em até 50% dos pacientes com DA. Em afro-descendentes, mutações no gene que codifica filagrina 2 (FLG2) foram associadas a persistência e maior gravidade da DA. A filagrina tem papel em prevenir perda transepidérmica de água, penetração de alérgenos e colonização por S. aureus. Em nosso meio, foi demonstrada expressão reduzida de filagrina em pele com lesão de pacientes adultos com DA, havendo correlação inversa entre expressão da filagrina e gravidade da DA. A frequência e caracterização de mutações nos genes FLG e FLG2 em pacientes brasileiros com DA não é conhecida. A estratificação de endótipos e definição de biomarcadores tem papel importante no desenvolvimento de estratégias de medicina de precisão para melhorar resultados terapêuticos. O tratamento da DA inclui uso de hidratantes e emolientes, anti-inflamatórios tópicos (corticosteroides, inibidores da calcineurina), imunossupressores sistêmicos (corticosteroides sistêmicos, ciclosporina, metotrexato), e antimicrobianos. O imunobiológico dupilumabe, que previne a sinalização via IL-4 e IL-13, mostrou elevada eficácia em estudos controlados, metanálises e estudos de vida real, entretanto o custo do tratamento é muito alto. A imunoterapia alérgeno-específica (IT), tanto por via subcutânea como sublingual, tem sido utilizada em doenças alérgicas como asma, rinite, reações a venenos de insetos himenópteros e alergia alimentar, com elevada eficácia. Poucos estudos de IT têm sido relatados em pacientes com DA. A IT sublingual (ITSL) com extrato de ácaro, que é o alérgeno predominante em nosso meio, pode ser vantajosa em DA, pela facilidade de administração, não necessitando supervisão médica após as doses, e pela possibilidade de causar menos reações adversas e exacerbação da doença. Elaboramos um ensaio clínico duplo-cego placebo-controlado, registrado no Clinical Trials NCT 0338886 e aprovado pelo comitê de Ética do HC-FMRP-USP, com os dados inseridos na Plataforma REDCap, para avaliar a eficácia de ITSL com extrato de ácaro Dermatophagoides pteronyssinus em pacientes com DA alérgicos a ácaro. Critérios de resposta ao tratamento foram bem estabelecidos, sendo a medida principal de desfecho a queda de 15 pontos ou mais no SCORAD em pelo menos 40% dos pacientes do grupo IT. Esperamos demonstrar que houve aumento de resposta imunológica regulatória, em paralelo à melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes, dessa forma mostrando que a ITSL pode ser uma forma inovadora e viável de tratamento para pacientes com DA.Nosso estudo também verificará, pela primeira vez em pacientes brasileiros com DA, a frequência de mutações com perda de função nos genes FLG e FLG-2 e avaliar se a presença de mutações juntamente com parâmetros clínicos e imunológicos poderia auxiliar na escolha do perfil de pacientes adequados ao tratamento com ITSL. (AU)