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Integração de tecnologias ômicas para caracterizar biomarcadores epigenéticos em doenças humanas: rumo a uma melhor compreensão dos mecanismos de doenças e novas terapias

Resumo

O contínuo aprimoramento de tecnologias de sequenciamento e ômicas nos possibilitam mensurar e estudar diversos aspectos em doenças complexas. Nos últimos anos, o ensaio de cromatina acessível a transposase seguido de sequenciamento (ATAC-seq) permitiu desvendar a cromatina funcional de populações raras e mesmo de células individuais (single cells) provenientes de amostras clínicas, desta forma possibilitando o mapeando completo de regiões não-codificantes associados à doenças (regulomas). Em paralelo, os avanços na transcriptômica permitiram mensurar a expressão de genes e isoformas tanto em nível populacional quanto individual. Neste projeto, propomos o desenvolvimento de ferramentas computacionais utilizando aprendizado de máquina para análise integrativa em larga escala de regulomas e transcritomas, com o objetivo de encontrar regiões de cromatina associadas a doenças. Essas abordagens serão capazes de modelar a heterogeneidade populacional, e serão aplicadas para caracterizar regiões regulatórias da cromatina que controlam a transcrição de genes de interesse, tais como oncogenes e supressores de tumores. Desta forma, esperamos encontrar uma nova classe de biomarcadores de origem epigenética com potencial prognóstico e diagnóstico em várias doenças, incluindo tumores sólidos, cânceres no sangue, distúrbios neurológicos e autoimunes. Também propomos o desenvolvimento e validação da citometria digital, que permitirá obter o perfil (composição celular) de amostras de sangue e tecidos a partir de dados gerados em ATAC-seq, e que poderia substituir a citometria convencional em ambientes clínicos. Portanto, a identificação de novos elementos epigenéticos capazes de regular a expressão gênica é fundamental não apenas para entender melhor os mecanismos subjacentes à doença, mas também para identificar possíveis novos alvos para tratamento. (AU)