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Disfunção erétil na obesidade induzida por dieta hiperlipídica: papel do TNF-alfa

Resumo

Homens obesos apresentam alto risco para o desenvolvimento de disfunção erétil (DE). A prevalência da obesidade em homens que apresentam sintomas de DE pode ser tão alta quanto 79%. A adiposidade abdominal, determinada pela circunferência da cintura, é um fator de risco para a DE. Além disso, a severidade da DE correlaciona-se positivamente com o aumento da adiposidade abdominal. Um mecanismo comum entre a obesidade e a DE é a disfunção endotelial. A principal característica da disfunção endotelial é a redução na biodisponibilidade de NO, o que resulta em dificuldades de relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso (CC). A obesidade é caracterizada por um estado de inflamação crônica de baixo grau, onde o tecido adiposo aumenta a secreção de adipocinas pró-inflamatórias e reduz a secreção de adipocinas anti-inflamatórias. Esta desregulação na produção de adipocinas resulta no aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e disfunção endotelial. O TNF-5ü constitui uma das principais citocinas produzidas por adipócitos hipertrofiados. O papel que o TNF-5ü exerce sobre a função erétil foi descrito anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa. Neste sentido, animais nocautes para o gene do TNF-5ü apresentam aumento do relaxamento do CC e diminuição da contração induzida pela estimulação simpática e pela fenilefrina. A expressão de enzimas-chave para a ereção como a eNOS e a nNOS está aumentada no CC dos animais nocautes. Por outro lado, a infusão sistêmica de TNF-5ü aumenta a contração mediada pela estimulação simpática, pela fenilefrina e endotelina-1 (ET-1) no CC. Estes dados sugerem que o TNF-5ü exerce um papel em detrimento da função erétil. Embora a associação da obesidade com a DE seja clara, pouco se sabe dos mecanismos que contribuem para a DE associada à obesidade. Portanto, o presente projeto testará a hipótese de que a obesidade aumenta os níveis de TNF-5ü, o qual promove mudanças na reatividade do CC e contribui para o desenvolvimento da DE. Ainda, determinaremos se o estresse oxidativo participa das ações e mudanças induzidas pelo TNF-5ü. O presente estudo investigará dois eixos centrais: 1) Testará a hipótese de que o TNF-5ü exerce um papel importante nas alterações de reatividade do CC e da função erétil in vivo no modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Nesta etapa nós determinaremos a função erétil in vivo e a reatividade do CC em animais nocautes para o TNF-5ü submetidos ao protocolo de obesidade; 2) Testará a hipótese de que o estresse oxidativo medeia as possíveis alterações induzidas pelo TNF-5ü no CC e na função erétil de animais obesos. Nesta etapa do projeto, determinaremos a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), a expressão e atividade de enzimas pró-oxidantes e antioxidantes no CC de animais controles e obesos. Além disso, camundongos submetidos a obesidade serão tratados com apocinina ou veículo, e avaliaremos novamente a reatividade do CC e a função erétil in vivo. (AU)