A quinase IKKbeta promove propriedades tronco, migração e invasão em células de adenocarcinoma pulmonar dependentes da KRAS oncogênica.

• Processo: 20/11331-1
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Vigência: 01 de outubro de 2020 - 31 de março de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Daniela Sanchez Basseres
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Invasão Migração

Resumo

Mutações oncogênicas em KRAS são disseminadas no câncer de pulmão e, como inibir KRAS diretamente se mostrou difícil, neoplasias malignas induzidas por KRAS carecem de terapias efetivas. Uma estratégia alternativa para o desenvolvimento de terapias molecularmente dirigidas para KRAS é identificar os alvos a jusante envolvidos em promover carcaterísticas malignas importantes, como a aquisição de um fenótipo tronco-tumoral e metastático. Com base em estudos anteriores mostrando que KRAS ativa o NF-kappaB através da quinase IKKbeta para promover a tumorigênese pulmonar, nós hipotetizamos que a inibição de IKKbeta reduziria o fenótipo tronco-tumoral, a migração e a invasão de células tumorais pulmonares com mutação em KRAS. Nós mostramos que células oriundas de tumoresferas pulmonares induzidas por KRAS exibem características tronco-tumorais e atividade aumentada da quinase IKKbeta. A inibição de IKKbeta por diferentes abordagens inibe a expressão de genes envolvidos no fenótipo tronco, a formação e autorrenovação de tumoresferas, e reduz preferencialmente a proliferação de células pulmonares KRAS-mutantes oriundas de tumoresferas. Além disso, nós mostramos que a inibição de IKKbeta reduz a migração e a invasão das células tumorais, potencialmente através da regulação da expressão e atividade de MMP2. Em conclusão, nossos resultados indicam que a IKKbeta é um importante mediador do fenótipo tronco-tumoral e de características invasivas induzidos por KRAS em câncer de pulmão e, portanto, que a inibição de IKKbeta pode constituir uma estratégia promissora para diminuir as taxas de recidiva, reduzir a disseminação metastática e aumentar a sobrevida de pacientes portadores de cancer de pulmão induzido por KRAS. (AU)