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Investigando mecanismos que ligam angiotensinas à obesidade e diabetes

Processo: 20/03175-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2020 - 31 de outubro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Joilson de Oliveira Martins
Beneficiário:Joilson de Oliveira Martins
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Autofagia  Diabetes mellitus  Inflamação  Leucotrienos  Obesidade  Sistema renina-angiotensina 

Resumo

A obesidade é uma doença metabólica crônica que pode estar associada a vários distúrbios fisiológicos, como diabetes mellitus (DM) e hipertensão (HTN). Alguns estudos mostraram vias comuns interligando obesidade e diabetes à resistência à insulina e ao sistema renina-angiotensina (SRA), um dos principais reguladores da pressão arterial. O angiotensinogênio (Agt) é o principal precursor do SRA. A ativação do Agt no tecido adiposo exerce efeitos pró-inflamatórios, frequentemente ligados a disfunções nos processos celulares, como a autofagia. Na obesidade, o perfil pró-inflamatório no tecido adiposo leva à produção de adipocinas e citocinas que promovem intolerância à glicose e a resistência à insulina. O mesmo acontece no diabetes. Diversos trabalhos mostraram que o mediador lipídico leucotrieno (LT) B4 possui um papel central no estabelecimento da resistência à insulina e no desenvolvimento do DM em modelos animais. Em macrófagos, a ativação do receptor do LTB4, potencializa o fenótipo pró-inflamatório. No tecido adiposo de camundongos com DM2 induzida por dieta hiperlipídica, foi mostrado que o recrutamento de monócitos, a polarização de macrófagos para o perfil M1, a produção de citocinas pró-inflamatórias e a resistência à insulina são dependentes da produção de LTB4. No fígado e no músculo o LTB4 promove inflamação e resistência à insulina. Acredita-se que a autofagia desregulada esteja ligada com a diabetogênese através do desenvolvimento de inflamação e resistência insulínica. Por conseguinte, hipotetizamos que os LT estejam envolvidos com o SRA contribuindo para a inflamação associada a doenças metabólicas através da desregulação da autofagia. Portanto pretendemos investigar o envolvimento dos LT no SRA em camundongos com DT1 ou obesidade, com ênfase específica no papel da inflamação (sistêmica e local), autofagia e sinalização do receptor de insulina em órgãos metabolicamente ativos. Iremos induzir a DT1 quimicamente com streptozotocina e para inibir o SRA iremos tratar os camundongos diabéticos com captopril. Após os tratamentos, fígado, tecido adiposo e músculo serão retirados para as análises. Iremos avaliar a (1) expressão de marcadores gênicos do SRA, autofagia, inflamação, perfil de macrófagos e receptor de insulina através de PCR em tempo real, a (2) expressão proteica de componentes do SRA, autofagia e receptor de insulina via Western blotting, a (3) produção de citocinas pró e anti-inflamatórias nestes tecidos pelo método de ELISA, para responder nossa hipótese. Entender os mecanismos moleculares envolvidos nestas doenças pode trazer um benefício direto ao paciente, melhorando sua qualidade de vida, bem como diminuir os gastos públicos decorrentes das complicações dessas síndromes metabólicas. (AU)