Identificação de novos modificadores genéticos do fenótipo associado a haploinsuficiência do SHOX

• Processo: 19/16092-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Alexander Augusto de Lima Jorge
• Beneficiário: Alexander Augusto de Lima Jorge
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Gabriela de Andrade Vasques ; Renata da Cunha Scalco Tirapeli
• Assunto(s): Endocrinologia Endocrinologia pediátrica Crescimento Estatura Genética Haploinsuficiência Proteína de homoeobox de baixa estatura
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Baixa estatura | crescimento | Endocrinologia Pediatrica | genética | Shox | Endocrinologia

Resumo

A altura adulta é influenciada por fatores ambientais e genéticos, sendo mutações no gene SHOX a causa mais comum conhecida de baixa estatura monogênica. Variantes patogênicas em heterozigose neste gene são identificadas em 80% dos pacientes com Discondrosteose de Leri-Weill (DLW) e em 2% das crianças com fenótipo compatível com baixa estatura idiopática (BEI). Não existe uma relação entre o genótipo e o fenótipo, sendo que mesmo dentro de uma mesma família existe grande variabilidade fenotípica quanto a gravidade da baixa estatura, grau de desproporção corpórea e o desenvolvimento da deformidade de Madelung, este último sendo uma achado característico dos pacientes com DLW. Um estudo de uma família afetada com DLW com mutação no SHOX, conseguiu identificar uma variante no gene CYP26C1 que segregava com o fenótipo mais grave. As variantes no CYP26C1 explicam a variabilidade fenotípica em uma pequena parcela das famílias com defeitos do SHOX. Acredita-se que existam outros fatores capazes de modular o fenótipo em portadores da mutação, e que possam melhor predizer o fenótipo dos pacientes com esta condição. Importância: A identificação destes fatores ajudará na compreensão dos mecanismos celulares, podendo permitir o desenvolvimento de novos alvos terapêuticas, maior precisão no prognóstico e aconselhamento genético. Objetivo: Avaliar a presença de fatores genéticos moduladores do fenótipo de pacientes com hapoinsuficiência do gene SHOX no gene CYP26C1, na região codificadora, promotora e reguladora da expressão do SHOX presentes em trans (ou seja, no alelo não afetado) e em genes que interagem com o SHOX. Metodologia: Iremos sequenciar o gene CYP26C1, toda a região genômica do SHOX (incluindo regiões regulatórias) além de diversos genes que interagem com a ação do SHOX na cartilagem de crescimento utilizando um painel customizado por tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala ou por sequenciamento por Sanger. Iremos analisar inicialmente pacientes com fenótipo extremos dentro da mesma família e variantes genéticas potencialmente deletérias serão segregadas nos outros membros das famílias. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DANTAS, N. C. B.; FUNARI, M. F.; ANDRADE, N. L. M.; REZENDE, R. C.; CELLIN, L. P.; LERARIO, A. M.; NISHI, M. Y.; MENDONCA, B. B.; DE LIMA JORGE, A.. IDENTIFICATION OF NEW GENETIC MODIFIERS OF THE PHENOTYPE IN SHOX HAPLOINSUFFICIENCY. Hormone Research in Paediatrics, v. 96, p. 1-pg., 2023-02-01. (19/16092-8)

DANTAS, NAIARA C. B.; FUNARI, MARIANA F. A.; VASQUES, GABRIELA A.; ANDRADE, NATHALIA L. M.; REZENDE, RAISSA C.; BRITO, VINICIUS; SCALCO, RENATA C.; ARNHOLD, IVO J. P.; MENDONCA, BERENICE B.; JORGE, ALEXANDER A. L.. Adult Height of Patients with SHOX Haploinsufficiency with or without GH Therapy: A Real-World Single-Center Study. Hormone Research in Paediatrics, v. 95, n. 3, p. 11-pg., 2022-08-01. (19/16092-8)