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Receptores estrogênicos e galectina-3 em células de câncer prostático independentes de andrógenos

Resumo

O câncer de próstata responde inicialmente a terapias de privação de andrógenos, mas a maioria dos tumores evolui para um fenótipo independente de andrógenos, também denominado de câncer prostático resistente à castração (CRPC), que apresenta um pior prognóstico e nenhuma terapia efetiva. Estudos recentes de nosso laboratório mostraram a expressão e a localização extranuclear dos receptores de estrógenos ESR1 (ERalfa) e ESR2 (ERbeta) em linhagens de células de câncer de próstata independentes de andrógenos PC-3 e DU-145, usadas como modelos CRPC. Além disso, o 17beta-estradiol (E2) aumenta a proliferação das células PC-3 por meio de uma nova via de sinalização, envolvendo ativação de beta-catenina mediada por ESR2. A ativação de múltiplas vias de sinalização pode estar envolvida no CRPC. A galectina-3 é um membro da família de lectinas que liga aos alfa-galactosídeos. A galectina-3 é expressa no citosol e no núcleo da célula e pode ser secretada, influenciando diferentes funções celulares, como as vias de sinalização intracelulares, por meio de interações proteína-proteína, com beta-catenina, e com outras proteínas citoplasmáticas e nucleares. As galectinas desempenham funções importantes em diversos processos fisiológicos e patológicos, incluindo respostas imunes e inflamatórias, progressão e metástase do câncer. Os mecanismos de regulação da expressão de galectina-3 ainda não estão totalmente esclarecidos. A região promotora do gene LGALS3 da galectina-3 humana contém vários elementos reguladores: cinco sítios de ligação à proteína específica 1 (SP1), cinco sítios de elemento de resposta dependentes de AMPcíclico (CRE), quatro de proteína activadora 1 (AP-1), um sítio similar a AP-4, dois similares ao NF-kapaB, um sis-indutível elemento (SIE) e uma sequência consenso (bHLH). É importante enfatizar que o dímero do receptor estrogênico (ER) se liga diretamente no ERE (elemento de resposta ao estrógeno) no DNA ou indiretamente por meio de outros fatores de transcrição, como AP1 e SP1. Após ligação, o dímero interage com proteínas reguladoras (moduladores de cromatina, co-ativadores e fatores de transcrição basais), que são necessárias para a modulação eficiente da expressão gênica por ER. Se os ERs têm um papel na regulação e na localização da galectina-3 precisa ser explorado. Além disso, um crostalk entre as vias de sinalização de ERs e galectina-3 poderia afetar a proliferação, migração e invasão das células de câncer prostático. Assim, o objetivo deste estudo é investigar o papel dos ERs na regulação da expressão e da localização da galectina-3. Além disso, o crosstalk entre as vias de sinalização de galectina-3 e ER na proliferação, na migração e na invasão das células do câncer prostático independentes de andrógenos PC-3 e DU-145 será explorado. A análise da expressão dos receptores estrogênicos e o papel do estrógeno em culturas celulares em 3D também serão iniciados. (AU)