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Implicações do glifosato e do 2,4-D sobre a Doença hepática gordurosa não alcoólica in vivo: análise do transcriptoma e da microbiota

Resumo

Considerada uma doença contemporânea, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) atingem cerca de 25% da população mundial. A DHGNA é uma doença multifatorial associada a hábitos alimentares, obesidade, sedentarismo e desordens metabólicas, envolvendo alterações moleculares e o crosstalk entre fígado, o tecido adiposo (TA) e a microbiota intestinal. Em estudos pré-clínicos, os herbicidas glifosato ou 2,4-D já demonstraram efeitos oxidantes, lipogênicos e/ou inflamatórios hepáticos, mesmo em intervenções abaixo dos limites toxicológicos vigentes. Essas moléculas são muito utilizadas na agricultura e, frequentemente, identificadas em alimentos e na água. Assim, será avaliado se o glifosato e 2,4D, isoladamente ou em combinação, promovem a DHGNA in vivo. A DHGNA será induzida em camundongos machos C57Bl/6J (n=10/grupo), fornecendo-se dieta hiperlipídica (20% de banha de porco), rica em sacarose (20%) e solução de açúcares (23,1 g/L de frutose; 18,9 g/L de glicose) por 6 meses. Simultaneamente, os animais receberão glifosato (0,05, 5 ou 50 mg/kg/dia), 2,4-D (0,02, 2 ou 20 mg/kg p.c./dia) ou a combinação de ambos (0,05+0,02; 5+2 ou 50+20 mg/kg/dia) por via intragástrica (5 vezes/semana). As doses foram baseadas nos valores de Ingestão Diária Aceitável (IDAs) ou No Observed Adverse Effect Level (NOAEL). Será calculada a curva glicêmica e o soro será obtido para análises bioquímicas (ALT, triglicérides e colesterol). Amostras hepáticas serão obtidas para análises histológicas (grau de DHGNA, fibrose e imunoistoquímica para Ki-67, caspase-3 clivada, CD68 e alfa-SMA), bioquímicas (determinação de glifosato e 2,4-D, ELISA para TNF-alfa e IL-6, perfil antioxidante e de AG) e moleculares (mRNA-seq). O TA, para análises histológicas (morfometria, mastócitos, imunoistoquímica para CD68), bioquímicas (ELISA para TNF-alfa e IL-6) e moleculares (mRNA-seq). O intestino delgado, para imunoistoquímica (ZO-1 e ocludina), já o conteúdo cecal, para análise da microbiota (rRNA 16S). Este trabalho pode contribuir para a reavaliação dos limites toxicológicos vigentes na condição de DHGNA. (AU)

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