Contribuição da enzima sepiapterina redutase ao longo do desenvolvimento do melanoma

• Processo: 19/27517-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2020 - 30 de novembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Fabiana Henriques Machado de Melo
• Beneficiário: Fabiana Henriques Machado de Melo
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Oncologia Melanoma Ornitina descarboxilase Sepiapterina redutase Poliaminas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: melanoma | Ornitina descarboxilase | Poliaminas | sepiapterina redutase | Oncologia

Resumo

A incidência do melanoma cutâneo vem crescendo nos últimos anos devido ao aumento da expectativa de vida e da maior exposição aos raios ultravioleta. O melanoma é um câncer extremamente agressivo, apresentando alta taxa de metástases e consequentemente grande mortalidade. O diagnóstico tardio, a carência de marcadores tumorais e a ineficiência das terapias disponíveis são os principais fatores associados à alta letalidade. A alta capacidade proliferativa das células de melanoma está associada à alteração de inúmeras moléculas, entre elas, fatores de crescimento, proteínas de sinalização e reguladores do ciclo celular. Entre os reguladores do ciclo celular alterados, estão as poliaminas, cátions alifáticos que tem papel importante no controle da proliferação, diferenciação e apoptose. A enzima limitante na síntese de poliaminas, a ornitina descarboxilase, também apresenta expressão e atividade alteradas ao longo da carcinogênese, contribuindo para a progressão tumoral. Recentemente, foi mostrado que a interação da ornitina descarboxilase com a enzima sepiapterina redutase aumenta a síntese de poliaminas, contribuindo para o crescimento das células de neuroblastoma, câncer que tem a mesma origem embrionária do melanoma. Em células de melanoma já foi mostrado aumento da expressão e da atividade da ornitina descarboxilase com consequentemente aumento da concentração de poliaminas. A análise de amostras de melanoma cutâneo do banco de dados TCGA (The Cancer Genome Atlas - https://cancergenome.nih.gov/) mostrou correlação entre o aumento da expressão da SPR e a menor sobrevida dos pacientes. E dados do nosso laboratório mostraram aumento progressivo da expressão da sepiapterina redutase ao longo da progressão do melanoma, sugerindo que essa enzima contribua para o desenvolvimento da doença. Além disso, células de melanoma com BRAF mutado apresentam maior concentração de poliaminas. A depleção dessas poliaminas torna essas células mais sensíveis ao tratamento com vemurafenibe. Dados prévios do nosso grupo também mostraram que células de melanoma com BRAF mutado têm aumento da expressão de SPR, o que poderia contribuir para o aumento da concentração de poliaminas. Portanto, o objetivo desse trabalho é avaliar o papel da sepiapterina redutase ao longo do processo de progressão do melanoma, a sua interação com a via das poliaminas e se a sepiapterina redutase está envolvida na aquisição de resistência a inibidores de BRAF/MEK. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MOURA SOARES, JAQUELINE PEREIRA; GONCALVES, DIEGO ASSIS; DE SOUSA, RICARDO XISTO; MOURO, MARGARETH GORI; HIGA, ELISA M. S.; SPERANDIO, LETICIA PAULINO; VITORIANO, CAROLINA MORAES; SANTA ROSA, ELISA BACHIR; DOS SANTOS, FERNANDA OLIVEIRA; DE QUEIROZ, GUSTAVO NERY; et al. Disruption of Redox Homeostasis by Alterations in Nitric Oxide Synthase Activity and Tetrahydrobiopterin along with Melanoma Progression. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 11, p. 20-pg., 2022-06-01. (17/04352-0, 21/12988-7, 17/10695-7, 21/04260-3, 19/27517-0)

GONCALVES, DIEGO ASSIS; JASIULIONIS, MIRIAM GALVONAS; MELO, FABIANA HENRIQUES MACHADO DE. The Role of the BH4 Cofactor in Nitric Oxide Synthase Activity and Cancer Progression: Two Sides of the Same Coin. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 17, SEP 2021. (19/27517-0, 11/12306-1)