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Síndrome de Pitt-Hopkins: estudos patofisiológicos e de terapia genética utilizando células e organoides cerebrais derivados de pacientes

Resumo

Os transtornos do espectro autista afetam milhões de pessoas em todo o mundo, representando grande ônus para os pacientes, suas famílias e o sistema de saúde. A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), uma das poucas doenças do espectro com etiologia genética conhecida, é caracterizada por deficiência cognitiva grave, atraso pronunciado no desenvolvimento motor, ausência de fala, comportamentos repetitivos, características faciais peculiares e manifestações gastrointestinais. Embora seja bem estabelecido que mutações no gene TCF4 causam PTHS, a fisiopatologia da doença ainda é desconhecida, o que tem impedido o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Os objetivos deste projeto são: (a) analisar células e organoides derivados de pacientes com PTHS para definir as consequências patológicas de mutações clinicamente relevantes em TCF4; e (b) fornecer prova-de-conceito de que estratégias genéticas podem ser empregadas para corrigir a expressão de TCF4, uma abordagem que poderá eventualmente levar à terapia gênica da doença. Nossos resultados preliminares indicam que (a) a expressão de TCF4 é alta em células progenitoras neurais, (b) progenitores neurais derivados de pacientes exibem senescência celular, proliferação diminuída e regulação negativa da via de sinalização Wnt, e (c) organoides cerebrais derivados de pacientes com PTHS não desenvolvem estruturas progenitoras anatomicamente organizadas ou neurônios corticais normais e exibem propriedades elétricas severamente afetadas. Como resultados esperados, identificaremos vias moleculares e tipos de células neurais alterados na PTHS além de obtermos prova-de-conceito de estratégias genéticas corretivas para tal doença. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TEIXEIRA, JOSE R.; SZETO, RYAN A.; CARVALHO, VINICIUS M. A.; MUOTRI, ALYSSON R.; PAPES, FABIO. Transcription factor 4 and its association with psychiatric disorders. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 11, n. 1 JAN 5 2021. Citações Web of Science: 0.

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