| Processo: | 20/11451-7 |
| Linha de fomento: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de abril de 2021 - 31 de março de 2023 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular |
| Pesquisador responsável: | Fabio Papes |
| Beneficiário: | Fabio Papes |
| Instituição-sede: | Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil |
| Pesq. associados: | Alysson Renato Muotri ; Henrique Marques Barbosa de Souza ; José Andrés Yunes ; Marcelo Alves da Silva Mori |
| Assunto(s): | Neurobiologia Doenças genéticas Transtorno do espectro autista Síndrome de Pitt-Hopkins Mutação Fator de transcrição 4 Expressão gênica Terapia genética Células-tronco |
Resumo
Os transtornos do espectro autista afetam milhões de pessoas em todo o mundo, representando grande ônus para os pacientes, suas famílias e o sistema de saúde. A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), uma das poucas doenças do espectro com etiologia genética conhecida, é caracterizada por deficiência cognitiva grave, atraso pronunciado no desenvolvimento motor, ausência de fala, comportamentos repetitivos, características faciais peculiares e manifestações gastrointestinais. Embora seja bem estabelecido que mutações no gene TCF4 causam PTHS, a fisiopatologia da doença ainda é desconhecida, o que tem impedido o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Os objetivos deste projeto são: (a) analisar células e organoides derivados de pacientes com PTHS para definir as consequências patológicas de mutações clinicamente relevantes em TCF4; e (b) fornecer prova-de-conceito de que estratégias genéticas podem ser empregadas para corrigir a expressão de TCF4, uma abordagem que poderá eventualmente levar à terapia gênica da doença. Nossos resultados preliminares indicam que (a) a expressão de TCF4 é alta em células progenitoras neurais, (b) progenitores neurais derivados de pacientes exibem senescência celular, proliferação diminuída e regulação negativa da via de sinalização Wnt, e (c) organoides cerebrais derivados de pacientes com PTHS não desenvolvem estruturas progenitoras anatomicamente organizadas ou neurônios corticais normais e exibem propriedades elétricas severamente afetadas. Como resultados esperados, identificaremos vias moleculares e tipos de células neurais alterados na PTHS além de obtermos prova-de-conceito de estratégias genéticas corretivas para tal doença. (AU)
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