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Síndrome de Pitt-Hopkins: estudos patofisiológicos e de terapia genética utilizando células e organoides cerebrais derivados de pacientes

Processo: 20/11451-7
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2021 - 31 de março de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Fabio Papes
Beneficiário:Fabio Papes
Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Alysson Renato Muotri ; Henrique Marques Barbosa de Souza ; José Andrés Yunes ; Marcelo Alves da Silva Mori
Assunto(s):Neurobiologia  Doenças genéticas  Transtorno do espectro autista  Síndrome de Pitt-Hopkins  Mutação  Fator de transcrição 4  Expressão gênica  Terapia genética  Células-tronco 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:autismo | célula-tronco | doença genética rara | Organoide cerebral | terapia genética | Neurobiologia médica

Resumo

Os transtornos do espectro autista afetam milhões de pessoas em todo o mundo, representando grande ônus para os pacientes, suas famílias e o sistema de saúde. A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS), uma das poucas doenças do espectro com etiologia genética conhecida, é caracterizada por deficiência cognitiva grave, atraso pronunciado no desenvolvimento motor, ausência de fala, comportamentos repetitivos, características faciais peculiares e manifestações gastrointestinais. Embora seja bem estabelecido que mutações no gene TCF4 causam PTHS, a fisiopatologia da doença ainda é desconhecida, o que tem impedido o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Os objetivos deste projeto são: (a) analisar células e organoides derivados de pacientes com PTHS para definir as consequências patológicas de mutações clinicamente relevantes em TCF4; e (b) fornecer prova-de-conceito de que estratégias genéticas podem ser empregadas para corrigir a expressão de TCF4, uma abordagem que poderá eventualmente levar à terapia gênica da doença. Nossos resultados preliminares indicam que (a) a expressão de TCF4 é alta em células progenitoras neurais, (b) progenitores neurais derivados de pacientes exibem senescência celular, proliferação diminuída e regulação negativa da via de sinalização Wnt, e (c) organoides cerebrais derivados de pacientes com PTHS não desenvolvem estruturas progenitoras anatomicamente organizadas ou neurônios corticais normais e exibem propriedades elétricas severamente afetadas. Como resultados esperados, identificaremos vias moleculares e tipos de células neurais alterados na PTHS além de obtermos prova-de-conceito de estratégias genéticas corretivas para tal doença. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PAPES, FABIO; CAMARGO, ANTONIO P.; DE SOUZA, JANAINA S.; CARVALHO, VINICIUS M. A.; SZETO, RYAN A.; LAMONTAGNE, ERIN; TEIXEIRA, JOSE R.; AVANSINI, SIMONI H.; SANCHEZ-SANCHEZ, SANDRA M.; NAKAHARA, THIAGO S.; et al. Transcription Factor 4 loss-of-function is associated with deficits in progenitor proliferation and cortical neuron content. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 26-pg., . (20/11451-7, 18/04240-0, 18/03613-7)
TEIXEIRA, JOSE R.; SZETO, RYAN A.; CARVALHO, VINICIUS M. A.; MUOTRI, ALYSSON R.; PAPES, FABIO. Transcription factor 4 and its association with psychiatric disorders. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY, v. 11, n. 1, . (18/03613-7, 20/11451-7)
MARINHO, LUCIANA SIMOES RAFAGNIN; CHIARANTIN, GABRIELLY MARIA DENADAI; IKEBARA, JULIANE MIDORI; CARDOSO, DEBORA STERZECK; DE LIMA-VASCONCELLOS, THEO HENRIQUE; HIGA, GUILHERME SHIGUETO VILAR; FERRAZ, MARIANA SACRINI AYRES; DE PASQUALE, ROBERTO; TAKADA, SILVIA HONDA; PAPES, FABIO; et al. The impact of antidepressants on human neurodevelopment: Brain organoids as experimental tools. SEMINARS IN CELL & DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 144, p. 10-pg., . (19/17892-8, 20/16268-6, 20/11451-7, 20/02035-0, 21/11969-9, 20/11667-0, 19/15024-9, 16/17329-3)

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