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Alterações genômicas em tumores sólidos pediátricos e de início precoce

Resumo

Os avanços recentes na genômica permitiram o reconhecimento de mais de uma centena de novos genes de predisposição ao câncer. Embora o estudo molecular destes genes esteja atualmente bem estabelecido para os tumores hereditários mais comuns, há uma série de tumores raros (incidência anual <6 a cada 100.000 indivíduos) que estão altamente associados a síndromes de câncer hereditário conhecidas, mas são frequentemente negligenciados devido à sua baixa frequência no espectro de tumores dessas síndromes. A identificação das causas genéticas dos tumores raros pediátricos e adultos é importante para a definição de melhores protocolos para rastreamento do paciente, acompanhamento clínico e aconselhamento genético familiar. Além disso, o conhecimento das bases moleculares da tumorigênese nesses tumores contribui para a compreensão de diferentes vias e processos celulares envolvidos na transformação celular e pode tornar-se relevante para a definição de novas terapias não apenas nos tumores hereditários, mas também em suas contrapartes esporádicas. Assim, o presente estudo tem como objetivo definir a frequência de variantes germinativas patogênicas em genes conhecidos de predisposição ao câncer em pacientes jovens (crianças, adolescentes e adultos jovens) com tumores raros e aplicar abordagens genômicas abrangentes para determinar novas causas genéticas e vias biológicas relevantes desses tumores. Para isso, avaliaremos as regiões codificantes de 113 genes conhecidos de penetrância alta a moderada para tumores hereditários, utilizando sequenciamento de nova geração, em 200 pacientes. Ainda, selecionaremos um grupo de pacientes sem alterações germinativas provavelmente patogênicas no qual utilizaremos abordagens genômicas combinadas (sequenciamento de exoma germinativo e tumoral e análise de transcriptoma do tumor) para buscar novas causas genéticas e vias biológicas associadas ao desenvolvimento desses tumores, resultando em insights sobre a biologia desses tumores. Esta proposta contribuirá para estabelecer um projeto de pesquisa colaborativo e promover um intercâmbio científico internacional entre o Instituto de Pesquisa Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) em Barcelona, Espanha e o A.C.Camargo Cancer Center (ACCCC), em São Paulo, Brasil. Os tumores sólidos pediátricos e de início precoce raros foram selecionados para esta iniciativa por que: esses tumores são mal compreendidos em relação ao seu risco hereditário; exigem esforços colaborativos para atingir um número significativo de pacientes para cada tipo de tumor; têm um número escasso de estudos genômicos abrangentes; e são um tópico de interesse comum entre os grupos envolvidos. Com o estabelecimento dessa colaboração também esperamos elaborar e submeter uma proposta de estudo ampliada, visando estabelecer um protocolo para a triagem de tumores hereditários pediátricos e de início precoce, incluindo um pipeline padronizado para a triagem e análise de mutações somáticas e germinativas e predição de alvos terapêuticos. (AU)