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Geração de células humanas relevantes para a COVID-19 a partir de hiPSCs para pesquisa e triagem de fármacos

Resumo

A pandemia de corona virus disease-19 (COVID-19) é uma emergência global que já atinge aproximadamente 200 países e territórios pelo mundo e continua a se espalhar rapidamente, o que a torna o maior desafio da humanidade em cem anos. Ao contrário do que ocorreu em outras pandemias recentes, como a de Influenza A H1N1, não existem ainda medicamentos comprovadamente eficazes contra a doença. Até o momento, sabe-se que o vírus SARS-CoV-2, causador da COVID-19, utiliza principalmente a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), um componente do sistema renina-angiotensina, como receptor de entrada nas células humanas. A infecção de células das vias aéreas superiores e inferiores pelo vírus acarreta em um quadro de síndrome respiratória aguda que pode se agravar, levando à morte. Uma outra observação interessante foi a presença de complicações cardíacas em alguns pacientes, como arritmia e insuficiência. Sabe-se que pessoas que apresentam doenças cardiovasculares prévias e diabetes possuem risco aumentado de desenvolver formas graves da doença, no entanto, os mecanismos de associação entre essas patologias ainda não foram elucidados. Uma hipótese ainda a ser testada seria a de que a expressão de ACE2 está aumentada em pacientes com essas comorbidades, o que facilitaria a infecção pelo SARS-CoV-2 nestes casos. Na situação atual, a extrema urgência para a descoberta de fármacos eficazes contra a doença obriga os pesquisadores a encurtar o longo processo de descoberta de novos tratamentos. Uma alternativa aos tipos celulares mais comumente utilizados neste processo - linhagens tumorais ou imortalizadas, muitas vezes não muito relevantes para a doença - são as células epiteliais alveolares tipo 2 derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC-AEC2 ou iAEC2). In vivo, as AEC2 servem como progenitoras facultativas de alvéolos pulmonares e são um dos tipos celulares mais infectados pelo SARS-CoV-2. A presença de manifestações cardíacas em pacientes afetados pela COVID-19 também levanta a hipótese de infecção dos cardiomiócitos (CMs) pelo vírus. A possibilidade de geração de ambos os tipos celulares a partir da diferenciação de hiPSCs contorna as dificuldades existentes para obtenção e manutenção de AEC2s e CMs primários, sendo uma ferramenta promissora para o estudo da doença e possíveis terapias. Considerando a experiência de nosso laboratório com técnicas de cultivo e diferenciação de hiPSCs, redirecionaremos nossos esforços para a geração de tipos celulares relevantes para o estudo da COVID-19, em particular células epiteliais alveolares, endoteliais e cardiomiócitos. As células derivadas das hiPSCs serão utilizadas em triagem e validação de fármacos capazes de inibir a infecção pelo SARS-CoV-2 em colaboração com o grupo do Prof. Lucio H. Freitas-Junior do ICB-USP, especializado em triagens fenotípicas em plataformas automatizadas de High Content Screening (HCS). (AU)