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Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19

Resumo

Há um pouco mais de quatro meses, o mundo desconhecia a existência do vírus SARS-CoV-2. Hoje, o vírus responsável pela COVID-19 já se espalhou por quase todo o planeta, infectando mais 2 milhões de pessoas e levando a óbito mais de 130 mil. A pandemia causada pela COVID-19 tem levado ao colapso, tanto a economia, quanto aos sistemas de saúde em todo o mundo. Até o momento, o distanciamento social é a única arma disponível para minimizar o impacto da proliferação do vírus. Não existe até o presente momento nenhuma vacina disponível para prevenir a infeção pelo SARS-CoV-2, assim como nenhum tratamento eficaz aprovado para pacientes com a COVID-19. Nesse contexto, o presente projeto visa contribuir para o desenvolvimento de uma terapia inovadora contra a COVID-19, através do reposicionamento de fármacos e busca de inibidores potentes e seletivos da enzima DHODH humana (HsDHODH). A HsDHODH, que participa da via metabólica de biossíntese de novo de nucleotídeos pirimidínicos, é alvo farmacológico validado para doenças proliferativas e parasitárias, e tem sido considerada um alvo promissor no desenvolvimento de antivirais. A dependência do vírus pelo fornecimento de nucleosídeos pela célula hospedeira para o seu ciclo de replicação viral faz das enzimas envolvidas na biossíntese de nucleosídeos, como a HsDHODH, alvos potenciais para o desenvolvimento de antivirais de amplo espectro. Através da aplicação do estado da arte no uso de ferramentas de planejamento de fármacos baseado em estrutura de proteínas e de ligantes, pretendemos explorar a estratégia de reposicionamento de fármacos, como também buscar novas entidades químicas candidatos a fármacos inibidores da HsDHODH. Os estudos envolverão ensaios de triagem computacional, ensaios enzimáticos e biofísicos, testes de citotoxicidade em diferentes células de mamíferos e teste de atividade antiviral em cultura de células em laboratório de contenção biológica nível 3, síntese e otimização. O projeto agrega pesquisadores líderes nacionais em suas respectivas áreas de pesquisa, o que contribui significativamente não somente para o sucesso da execução do projeto, mas também para o aprendizado e solidificação dessa complexa e multidisciplinar pipeline que envolve a descoberta de fármacos. (AU)