Imunorregulação da paracoccidioidomicose pulmonar: a inibição dos receptores de checkpoint PD-1 e CTLA-4 como medida imunoterapêutica primária ou como terapia adjunta aos anti-fúngicos

• Processo: 20/08460-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vera Lucia Garcia Calich
• Beneficiário: Vera Lucia Garcia Calich
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Denise Morais da Fonseca ; Flávio Vieira Loures ; Lena Friederike Schimke Marques ; Otávio Cabral Marques
• Assunto(s): Imunoterapia Micoses Paracoccidioidomicose Imunorregulação Linfócitos T reguladores Checkpoint imunológico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Célula T reguladoras | CTLA-4 e PD-1 | imunorregulação | imunoterapia | paracoccidioidomicose pulmonar | Receptores de checkpoint | Imunologia das Micoses

Resumo

As doenças infecciosas ainda causam uma entre quatro mortes de seres humanos e são importantes agentes de disfunção permanente dos hospedeiros devido ao dano tecidual que causam. Novos conhecimentos da relação patógeno-hospedeiro, mecanismos de patogenicidade, padrões inflamatórios, e respostas imunes inata e adaptativa têm levado a amplo avanço nas terapias dirigidas ao equilíbrio do hospedeiro e não à morte do patógeno. Nas neoplasias e infecções crônicas, a persistente estimulação antigênica sem a eliminação da célula maligna ou do patógeno pode levar à expressão de receptores inibidores da resposta imune como o CTLA-4 e PD-1 que, ao interagirem com os seus ligantes, levam à exaustão do sistema por desativação dos mecanismos efetores. Assim, o uso de anticorpos monoclonais que bloqueiem receptores envolvidos na supressão e exaustão do sistema imune tem trazido grandes avanços no tratamento de doenças neoplásicas e a algumas doenças infecciosas. Como a paracoccidioidomicose é micose sistêmica cuja gravidade está associada a processos imunorregulatórios que inibem o sistema imune, o presente projeto tem como objetivo propor novo processo imunoterapêutico baseado na inibição das moléculas CTLA-4 e PD-1. Assim propomos: a) caracterizar a expressão e envolvimento dos marcadores inibitórios CTLA-4, PD-1 e seus ligantes nas fases inicial e crônica da doença pulmonar experimental; b) analisar a eficiência de imunoterapia dirigida ao hospedeiro utilizando anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 e anti-PD-1 (usados isoladamente ou em combinação) na tentativa de reverter a supressão imunológica característica desta infecção crônica; c) usar os resultados mais promissores da terapia de bloqueio de receptores inibitórios em associação com droga anti-fúngica. Se eficientes, estas novas abordagem terapêuticas poderão trazer maior eficiência ao tratamento desta micose endêmica na América do Sul que muitas vezes é falho devido ao seu longo curso, efeitos colaterais e não aderência do paciente (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KAMINSKI, VALERIA DE LIMA; PREITE, NYCOLAS WILLIAN; BORGES, BRUNO MONTANARI; DOS SANTOS, BIANCA VIEIRA; CALICH, VERA LUCIA GARCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. The immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells in murine Paracoccidioidomycosis relies on Indoleamine 2,3-dioxygenase activity and Dectin-1 and TLRs signaling. SCIENTIFIC REPORTS, v. 13, n. 1, p. 15-pg., 2023-07-18. (20/08460-4, 19/24440-6, 19/09278-8, 19/10097-8, 18/14762-3, 21/09962-6)