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Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de síndromes cardiometabólicas

Processo: 20/15412-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2021 - 31 de março de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Marcos Roberto Chiaratti
Beneficiário:Marcos Roberto Chiaratti
Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Emerielle Cristine Vanzela ; Fernando Rodrigues de Moraes Abdulkader ; Francisco Rafael Martins Laurindo ; Ricardo Perecin Nociti
Assunto(s):Mitofusina 2  Mitocôndrias  Obesidade  Oócitos  Reprodução  Retículo endoplasmático 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Mfn2 | mitocôndria | obesidade | oócito | Reprodução | Retículo endoplásmatico | Genética mitocondrial

Resumo

Evidências crescentes revelam que a obesidade materna predispõe a progênie a distúrbios cardiometabólicos. Neste contexto, estudos prévios apontam para um provável papel da disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático (ER) no oócito. Em paralelo, estudos em humanos e camundongos reportaram que doenças metabólicas diminuem a expressão da mitofusina 2 (MFN2), impactando os sítios de contato mitocôndria-ER (MERCs) em tecidos como o músculo esquelético e o fígado. A MFN2 é um potente modulador do metabolismo mitocondrial e da sinalização por insulina, exercendo função-chave na regulação dos MERCs e na dinâmica mitocondrial. Em nosso trabalho anterior, observamos que o nocaute oócito-específico da MFN2 (MFN2 KO) resulta em progênie com intolerância a glicose, o que foi atrelado a reduzida insulinemia e sinalização deficiente por insulina no fígado e músculo esquelético. Ainda, este fenótipo se associou nos oócitos das progenitoras a alteração nos MERCs bem como disfunção mitocondrial e do ER. Dada a importância desses achados, no presente trabalho propomos investigar o impacto da obesidade materna na interação mitocôndria-ER no oócito e suas consequências na progênie. Para tanto, fêmeas selvagens (WT) e MFN2 KO serão induzidas a obesidade por ingestão de dieta com elevado conteúdo de lipídios (HFD). Como controle, fêmeas WT e MFN2 KO serão alimentadas com dieta com conteúdo normal de lipídios (NFD), perfazendo quatro grupos experimentais: WT-NFD, WT-HFD, MFN2 KO-NFD e MFN2 KO-HFD. As fêmeas serão acasaladas com machos selvagens para determinação da fertilidade e análise da progênie quanto ao peso corpóreo, ingestão de alimento, gordura peri-gonadal, tolerância a glicose, tolerância a insulina e função cardíaca. Ainda, as alterações na progênie serão relacionadas com alterações nos oócitos das progenitoras por análise do transcriptoma, metiloma (DNA nuclear e mitocondrial), quantidade de gotas lipídicas, mitocôndrias (morfologia, número e função), ER (morfologia) e MERCs. Baseado nos resultados obtidos, análises envolvendo a expressão gênica/proteica, regiões metiladas bem como a função/arquitetura da mitocôndria, ER e MERCs serão realizadas na progênie para explorar o mecanismo molecular subjacente às anormalidades. Esperamos com esse trabalho fornecer evidências de que a obesidade desregula a interação mitocôndria-ER no oócito, contribuindo com a transmissão materna de doenças cardiometabólicas. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TOSTES, KATIANE; DOS SANTOS, ANGELICA C.; ALVES, LINDOMAR O.; BECHARA, LUIZ R. G.; MARASCALCHI, RACHEL; MACABELLI, CAROLINA H.; GREJO, MATEUS P.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; GOTTLIEB, ROBERTA A.; FERREIRA, JULIO C. B.; et al. Autophagy deficiency abolishes liver mitochondrial DNA segregation. AUTOPHAGY, v. 18, n. 10, p. 12-pg., . (19/25049-9, 16/07868-4, 17/04372-0, 18/20028-0, 17/05899-2, 12/50231-6, 20/15412-6)
CHIARATTI, MARCOS R.; CHINNERY, PATRICK F.. Modulating mitochondrial DNA mutations: factors shaping heteroplasmy in the germ line and somatic cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 185, p. 17-pg., . (20/15412-6, 17/04372-0)
DOS SANTOS, ANGELICA C.; JOAQUIM, DANIEL C.; NOCITI, RICARDO P.; MACABELLI, CAROLINA H.; SAMPAIO, RAFAEL V.; OLIVEIRA, ALINE S.; PITA, MAICO O.; DE OLIVEIRA, ROBINSON A. M.; DA SILVEIRA, JULIANO C.; MEIRELLES, FLAVIO V.; et al. Micro-vibration results in vitro-derived bovine blastocysts with greater cryotolerance, epigenetic abnormalities, and a massive transcriptional change. Theriogenology, v. 196, p. 13-pg., . (17/04372-0, 12/50231-6, 20/15412-6)

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