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Modulação de microRNAs e sua rede regulatória de alvos com potencial terapêutico no câncer de tiroide: aplicação da edição gênica com CRISPR/Cas9

Resumo

Nos últimos anos observou-se um avanço significativo no tratamento de câncer decorrente da identificação e de testes clínicos de novas drogas que modulam as vias de sinalização oncogênicas como a via da MAPK, cuja alteração genética é responsável por mais de 70% dos casos de câncer de tiroide. Entretanto, não é incomum que tumores tratados com estas drogas apresentem resistência devido à ativação de vias de sinalização alternativas. Neste contexto, os microRNAs (miRNAs), uma classe de potentes reguladores pós-transcricionais da expressão gênica, surgem como potencial adjuvante à terapia uma vez que exercem efeito pleiotrópico controlando simultaneamente diversos genes codificantes. Dentre os miRNAs alterados no câncer de tiroide, destaca-se a super-expressão de miR-146b consistente no carcinoma papilífero e anaplásico de tiroide, e associada à características clinico-patológicas de maior agressividade tumoral. Assim, neste projeto buscamos desvendar o papel de novos alvos moleculares de miR-146b com potencial terapêutico no câncer de tiroide. Para isto, realizaremos a edição gênica de MIR146B com CRISPR/Cas9 em linhagens de câncer de tiroide para avaliar o efeito da perda de miR-146b na sua rede regulatória de alvos com sequenciamento NGS e nos processos de diferenciação celular e progressão tumoral; estes resultados serão comparados à modulação via antimiRs e ao bloqueio funcional via esponjas de miRNA. Estes modelos experimentais permitirão validar o potencial terapêutico da modulação de miR-146b e delinear um panorama global das vias moleculares influenciadas por miR-146b. Assim espera-se que este projeto contribua no entendimento da rede regulatória de alvos de miRNAs alterados no câncer que influenciem na fisiopatologia do câncer de tiroide, e forneça um novo arsenal de ferramentas moleculares para terapia adjuvante do câncer de tiroide. (AU)