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Mecanismos antiproteinúricos e hipercalêmicos ativados pelo bloqueio duplo versus único do SRA em ratos com hipertensão renovascular

Resumo

O objetivo deste estudo foi investigar os mecanismos antiproteinúricos e hipercalêmicos ativados pelo duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) em ratos com hipertensão renovascular (modelo 2 rins 1 clipe, 2R-1C). Seis semanas após a inserção de clipe na artéria renal esquerda ou cirurgia simulada (2K), os ratos 2R-1C foram tratados com losartan, enalapril ou ambos os fármacos por duas semanas. Ratos 2R-1C exibiram aumento pronunciado da pressão arterial caudal, da concentração renal de angiotensina II (Ang II) e da excreção urinária de albumina em comparação aos ratos 2R. Os tratamentos com enalapril ou losartan diminuiram a pressão arterial de ratos 2R-1C, por sua vez, o tratamento combinado destes fármacos promoveu queda adicional da pressão arterial em comparação à monoterapia. A concentração renal de Ang II e a albuminúria foram reduzidas por enalapril ou losartan em monoterapia e restaurados aos níveis de ratos controle 2R pelo bloqueio duplo de RAS. A albuminúria em ratos 2R-1C foi acompanhada por redução da expressão da proteína da fenda diafragmática podocina, redução dos receptores endocíticos megalina e cubilina e pela diminuição acentuada da expressão do canal de cloreto ClC-5, em comparação aos animais 2K. O tratamento com losartan e enalapril em monoterapia ou combinação aumentou a expressão de podocina, cubilina e ClC-5. No entanto, apenas a terapia combinada normalizou a abundância de podocina, cubilina e ClC-5 no rim não clipado de ratos 2R-1C. Ratos com hipertensão renovascular apresentaram concentração de potássio plasmático mais baixa do que ratos 2R. O bloqueio único do SRA normalizou a concentração plasmática de potássio, enquanto os ratos 2R-1C tratados com bloqueio duplo do SRA exibiram hipercalemia. A hipocalemia em ratos 2R-1C foi acompanhada por um aumento nas formas ativadas clivadas de ±-ENaC e ³-ENaC e pela hiper-expressão de ²-ENaC. O bloqueio combinado de SRA, mas não a monoterapia, reduziu significativamente a expressão dessas subunidades de ENaC em ratos 2R-1C. De fato, o bloqueio duplo de SRA reduziu a abundância da subunidade ±-ENaC clivada para níveis mais baixos do que aqueles de ratos 2R. Coletivamente, esses resultados demonstram que o efeito antiproteinúrico do bloqueio duplo do SRA em ratos 2R-1C está associado à normalização dos níveis proteicos de podocina, cubilina e ClC-5. Além disso, a hipercalemia induzida pelo duplo bloqueio do SRA pode ser devida, pelo menos parcialmente, à redução exacerbada dos níveis de expressão da subunidade ±-ENaC clivada no rim não clipado de ratos com hipertensão renovascular. (AU)