Células dendríticas na Anemia Falciforme: mecanismos moleculares envolvidos na regulação da inflamação e da resposta imune adaptativa

• Processo: 19/09704-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Renata Sesti Costa
• Beneficiário: Renata Sesti Costa
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Fernando Ferreira Costa ; Marco Aurélio Ramirez Vinolo ; Marco Collona ; Sandra Regina Costa Maruyama
• Auxílio(s) vinculado(s): 22/06227-6 - EMU concedido no processo 2019/09704-7: upgrade do citômetro de fluxo Cytoflex, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/18311-7 - Perfil transcricional das células dendríticas circulantes de pacientes com anemia falciforme, BP.TT; 24/00836-6 - Produção crônica de IFN-I na Anemia Falciforme: fonte celular, mecanismos de indução e consequências patológicas, BP.DD; 23/15018-4 - Mecanismos envolvidos no processo de ativação das células dendríticas e monócitos na anemia falciforme: atividade da Indoleamina 2, 3-dioxigenase (IDO), BP.IC; + mais bolsas vinculadas 21/14728-2 - Papel das DCs na produção de IFN-I na anemia falciforme, sua função na inflamação crônica e possível desenvolvimento de doenças autoimunes, BP.MS; 22/01755-4 - Mecanismos envolvidos no processo de ativação das células dendríticas e monócitos na anemia falciforme, BP.MS; 21/05191-5 - Células dendríticas na anemia falciforme: mecanismos moleculares envolvidos na regulação da inflamação e da resposta imune adaptativa, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Hematologia Anemia falciforme Hemoglobinopatias Células dendríticas Inflamação Imunidade inata Padrões moleculares associados a patógenos Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | células dendríticas | hemoglobinopatia | imunidade inata | Hematologia

Resumo

A Anemia Falciforme (AF) é uma das hemoglobinopatias mais comuns ao redor do mundo. Pacientes acometidos por AF apresentam uma qualidade de vida reduzida devido às complicações decorrentes da mudança na forma e nas propriedades físicas dos eritrócitos. Essas complicações consistem em Anemia Hemolítica crônica, crises de dor, disfunção de órgãos, susceptibilidade a infecções, entre outros. A AF pode ser considerada uma doença inflamatória crônica, com a liberação sistêmica de citocinas pró-inflamatórias como TNF-, IL-6 e IL-8. Além disso, os pacientes apresentam alteração na distribuição e função dos linfócitos T e B. Apesar de as células dendríticas (DCs) serem as principais células responsáveis pela modulação da função dos linfócitos e de serem capazes de produzir as citocinas presentes no soro dos pacientes, a função dessas células no desenvolvimento ou regulação da inflamação durante a AF tem tido pouca atenção. Sabe-se, ainda, que os genes induzidos por IFN-I estão entre os genes mais expressos em PBMCs de pacientes com AF, porém não há nenhum relato sobre o papel do IFN-I ou das DCs plasmocitóides, principais produtoras dessas citocinas, na patologia da doença. Nossos dados preliminares mostram que pacientes com AF apresentam maior quantidade e proporção de DCs totais no sangue que indivíduos saudáveis. Dentre essas células, há um aumento na proporção de pré-DCs e uma redução de cDCs1 circulantes, o que indica maior geração de DCs na medula óssea e sugere ativação e migração diferencial entre os subtipos de DCs durante o processo inflamatório da AF. Nossos dados também mostram que os monócitos dos pacientes são capazes de gerar DCs inflamatórias que expressam CD14, ao contrário dos indivíduos saudáveis. Se essas células são responsáveis, total ou parcialmente, pela produção de citocinas inflamatórias e pela polarização dos linfócitos T para o perfil Th17, observado em nossos dados, ainda é preciso descobrir. Outra questão fundamental reside nos estímulos liberados durante a AF capazes de ativar as DCs, além dos mecanismos moleculares envolvidos na ativação dessas células, os quais podem levar a um perfil ativador ou tolerogênico. No presente trabalho, pretendemos investigar a distribuição, ativação e funções das diferentes subpopulações de DCs no sangue de pacientes com AF, bem como em modelo animal de AF, desvendar os possíveis PAMPs ou DAMPs liberados capazes de ativá-las e investigar as vias de sinalização envolvidas no processo. Esperamos que os dados nos revelem mais informações acerca do estabelecimento do estado inflamatório crônico e da disfunção imune apresentada pelos pacientes com AF e que exponham novos alvos terapêuticos para regulação específica da patologia. Por fim, com o desenvolvimento desse projeto, pretendo estabelecer minha linha de pesquisa no país, construindo novas colaborações e fortalecendo aquelas já fundadas. Além disso, almejo colaborar com a formação de novos cientistas e com a publicação dos trabalhos gerados em revistas de alta visibilidade. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUZA, WILLIAM M.; MURARO, STEFANIE P.; SOUZA, GABRIELA F.; AMORIM, MARIENE R.; SESTI-COSTA, RENATA; MOFATTO, LUCIANA S.; FORATO, JULIA; BARBOSA, PRISCILLA P.; TOLEDO-TEIXEIRA, DANIEL A.; BISPO-DOS-SANTOS, KARINA; et al. lusters of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 Infection after Vaccination with Adenovirus-Vectored and Inactivated Vaccine. Viruses-Basel, v. 13, n. 11, NOV 2021. (16/00194-8, 18/14389-0, 18/13645-3, 17/26908-0, 20/02159-0, 17/13981-0, 19/09704-7, 18/10224-7, 19/24251-9, 20/04558-0)

MARINA DORIGATTI BORGES; RENATA SESTI-COSTA. Macrophages: key players in erythrocyte turnover. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 44, n. 4, p. 574-581, 2022-12-12. (19/09704-7, 21/05191-5)

SESTI-COSTA, RENATA; COSTA, FERNANDO F. F.; CONRAN, NICOLA. Role of Macrophages in Sickle Cell Disease Erythrophagocytosis and Erythropoiesis. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 7, p. 15-pg., 2023-04-01. (19/09704-7, 19/18886-1)

SESTI-COSTA, RENATA; SILVA-FILHO, JOAO LUIZ; BARCELLINI, WILMA; LE VAN KIM, CAROLINE; CONRAN, NICOLA. Editorial: Inflammatory Mechanisms of Hemolytic Diseases. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 12, p. 3-pg., 2022-01-12. (19/09704-7, 21/05191-5, 19/18886-1)