Assinaturas transcricionais envolvidas na mudança fenotípica dinâmica e novos biomarcadores de doença em um modelo linear de progressão do melanoma

• Processo: 21/02591-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Vinculado ao auxílio: 18/20775-0 - RNAs não codificantes envolvidos com a gênese e a progressão do melanoma, AP.R
• Assunto(s): Biomarcadores Melanoma Metástase Progressão tumoral Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Assinaturas transcricionais | biomarcadores | Fenótipos tumorais | melanoma | Metástase | progressão tumoral | Oncologia

Resumo

Apesar dos avanços no tratamento, a progressão do melanoma para a metástase ainda confere um desfecho muito ruim para os paciente. Ainda, são escassos modelos biológicos que permitam o estudo de mudanças celulares e moleculares que ocorrem ao longo da progressão da doença. Aqui nós caracterizamos os perfis transcricionais de um modelo murino multi-estágio da progressão do melanoma, compreendendo uma linhagem de melanócitos não tumorigênicos (melan-a), melanócitos pré-malignos (4C), células de melanoma não metastático (4C11-) e metatático (4C11+). Análises de agrupamento agruparam as quatro linhagens celulares de acordo com sua morfologia diferenciada (melan-a e 4C11+) ou indiferenciada/mesenquimal-like (4C e 4C11-), sugerindo padrões dinâmicos de expressão gênica associados com a transição entre estes fenótipos. A plasticidade celular observada no modelo de progressão do melanoma murino foi corroborado por marcadores moleculares descritos durante a diferenciação gradativa do melanoma humano, já que as linhagens diferenciadas em nosso modelo exibem aumento de marcadores transitórios e melanocíticos, enquanto as células mesenquimal-like mostram expressão aumentada de marcadores indiferenciados e neural crest-like. Conjuntos de genes diferencialmente expressos (DEGs) foram detectados em cada etapa de transição da progressão tumoral e assinaturas transcricionais relacionada a malignidade, metástase e transição epitélio-mesênquima foram identificadas. Finalmente, DEGs foram mapeadas para seus ortólogos humanos e avaliados em análises de sobrevida uni- e multivariadas usando dados de expressão gênica e clínicos de 703 pacientes drug-nave com melanoma primário, revelando vários candidatos a marcadores independentes de prognóstico. Juntos, estes resultados fornecem novas informações sobre os mecanismos moleculares associados a mudança fenotípica que ocorre durante a progressão do melanoma, revelam potenciais alvos de drogas e biomarcadores de prognóstico, e corroboram a relevância translacional deste modelo sequencial único de progressão do melanoma. (AU)