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Padrões de expressão de linhagens celulares de glioblastoma revelam novos genes de matriz extracelular e receptores correlacionados com a resposta dos pacientes com glioma à radiação ionizante

Resumo

O glioblastoma (GBM) é o tipo mais letal e frequented de tumor cerebral, levando os pacientes à óbito em aproximadamente 14 meses após o diagnóstico. O tratamento do GBM consiste em remoção cirúrgica seguida de radio e quimioterapia. Entretanto, os tumores normalmente recidivam e o tratamento promove apenas um pequeno aumento na sobrevida dos pacientes. Então, a descoberta de mecanismos celulares envolvidos na resistência dos GBMs é de grande interesse, e o uso de linhagens celulares tem se mostrado uma ferramenta extremamente importante. Neste trabalho, a exploração de dados de RNAseq de diferentes linhagens de GBM revelou assinaturas de expressão gênica distintamente correlacionadas com o comportamento das linhagens no que diz respeito às taxas de proliferação e a radio-resistência. As células U87MG e U138MG, que apresentaram proliferação expressivamente reduzida e radio-resistência aumentada, mostraram uma assinatura em particular contendo enriquecimento em vários genes de matriz extracelular (ECM) e seus receptores. Em contraste, as células U251MG and T98G, que apresentam maior atividade proliferativa e sensibilidade à radiação, exibiram assinaturas distintas, com um enriquecimento para processos relacionados a reparo de DNA, e embora vários genes da via de ECM e receptores tenham mostrado superexpressão, enriquecimentos nesta via não foram detectados. A via ECM-receptor é um regulador master conhecido por impactar vários processos celulares como: sobrevivência, proliferação, migração, invasão e sinalização de dano no DNA e reparo, corroborando as associoações que nós encontramos. Além disso, buscas ao repositório do "The Cancer Genome Atlas" revelaram ainda correlações com o prognóstico dos pacientes com glioma para a maioria dos genes destacados nas assinaturas, e levaram a identificação de 31 genes ECM-receptor individualmente correlacionados com a resposta à irradiação. Interessantemente, observamos também uma associação entre o número de genes superexpressos e a sobrevivência maior do que 5 após o diagnóstico, sendo que quase todos os pacientes com mais de 21 gene superexpressos sobreviveram menos de 5 anos. Conjuntamente, nossos achados sugerem a relevância clínica da assinatura dos genes ECM-receptor aqui encontrada para o tratamento com radioterapia, assim como biomarcadores de prognóstico para os pacientes com glioma. (AU)

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