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Identificação de mecanismos imunes responsáveis pela falha terapêutica ou desenvolvimento de eventos adversos em pacientes com câncer tratados com inibidores de checkpoints imunológicos

Resumo

A taxa de resposta objetiva em pacientes tratados com bloqueadores de checkpoints imunológicos é bastante variável, partindo de 30% em pacientes com câncer de cabeça e pescoço para até 60% em pacientes com melanoma em primeira linha de tratamento. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) tratados como primeira linha apresentam até 45% de taxa de resposta. A elucidação dos fatores responsáveis pela falha do tratamento é fundamental para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Além disso, o desenvolvimento de eventos adversos graves pode limitar o uso do tratamento, provocando diversas morbidades em pacientes que podem demandar a interrupção do tratamento. Dois fatores são essenciais para influenciar a resposta dos pacientes ao tratamento e o desenvolvimento de eventos adversos: (1) a natureza da resposta imunológica sistêmica e no microambiente tumoral, incluindo células apresentadoras de antígenos (APC), subpopulações de linfócitos T e tipo de HLA; e (2) o perfil genético do tumor, como indicado pela carga mutacional, geração de neoantígenos e perda de alelos de HLA, assim como a grande variabilidade genética encontrada especialmente na população brasileira, devido a uma mistura de diversas etnias, como a africana, europeia, indígena e asiática. Nossa hipótese é que o perfil de ativação celular, status funcional, aspectos estruturais da ligação TCR/HLA e redes imunorreguladoras atuam em conjunto para determinar a resposta ou a falha da imunoterapia e o desenvolvimento de eventos adversos, que podem ainda serem influenciados pelo perfil genômico do tumor e pelas características genéticas do próprio paciente. Este projeto trata de um estudo de coorte prospectiva longitudinal, não intervencionista, que avaliará o perfil imunológico sistêmico (celular e solúvel) e do microambiente tumoral de pacientes com melanoma (n=40) ou CPNPC (n=40) que receberem como primeira linha de tratamento bloqueadores de checkpoints imunológicos (anti-PD-1/anti-CTLA-4 para pacientes com melanoma e anti-PD-1 + quimioterapia para pacientes com CPNPC), além de uma coorte de pacientes com outros tipos de cânceres (cabeça e pescoço, rim e outros tumores de pulmão) submetidos a qualquer combinação de bloqueadores de checkpoints imunológicos, independente de qual linha de tratamento. Os resultados deste projeto contribuirão para (1) a descoberta de mecanismos imunes relacionados com a resposta ou falha da terapia, (2) a descoberta de mecanismos imunes relacionados ao desenvolvimento de eventos adversos em pacientes com câncer submetidos à imunoterapia, e (3) a identificação de biomarcadores potenciais capazes de predizer quais pacientes poderão se beneficiar do bloqueio de checkpoints imunológicos, considerando maior probabilidade de resposta e menor probabilidade de desenvolvimento de ventos adversos. Nós avaliaremos o mesmo paciente longitudinalmente (por pelo menos três momentos, incluindo o momento anterior ao início do tratamento) em relação ao perfil imune celular sistêmico (no mínimo 40 marcadores imunes por meio de citometria de fluxo multiparamétrica +27 parâmetros), perfil imune solúvel (48 analitos por meio de BioPlex) e sequenciamento de TCR utilizando single-cell RNAseq, assim como avaliaremos o microambiente tumoral pela caracterização do infiltrado imune, transcriptoma e exoma. A combinação de todos esses dados numa análise multidimensional, em conjunto com excelentes dados clínicos do paciente em relação à resposta à terapia e ao desenvolvimento de eventos adversos, são os aspectos fundamentais que diferenciam nossa proposta dos demais estudos desenvolvidos até o momento. A implementação deste projeto permitirá encontrar biomarcadores de relevância clínica, além de gerar modelos de resposta à terapia e de desenvolvimento de eventos adversos que poderão ser utilizados para o desenvolvimento de novas terapias ou tratamentos que irão aumentar a eficácia e a segurança da checkpoint inhibitors. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio: