Terapêutica para as leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas antileishmaniais

• Processo: 20/04415-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de agosto de 2021 - 31 de outubro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Andrew Philip Thomas
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/04596-4 - Screening e avaliação de potencial atividade inibitória da enzima cisteíno protease de Leishmania mexicana, BP.TT
• Assunto(s): Leishmaniose Leishmania Antiparasitários Furoxano Alvo terapêutico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos terapeuticos | leishmania | novos agentes antileishmaniais | Leishmanioses

Resumo

Devido ao alto número de casos relatados no Brasil e no mundo de pessoas infectadas por Leishmania e o arsenal de fármacos disponíveis no mercado para seu tratamento ser altamente tóxico e limitado, pesquisas relacionadas com novas alternativas terapêuticas são necessárias. Dados sobre a eficácia in vitro e in vivo obtidos para um derivado furoxano (14e) foram bastante promissores. Este composto tem seu efeito antiparasitário resultante de pelo menos dois mecanismos: é doador de NO e inibe o fator de virulência cisteíno protease de Leishmania. Sua eficácia in vivo foi avaliada via administração intraperitoneal e verificou-se redução da carga parasitária tanto no baço quanto no fígado de hamsters infectados com Leishmania infantum. Sabe-se que esta via de administração não é ideal e, por isso, é importante sintetizar novos derivados do 14e que apresentem, pelo menos, mesma bioatividade observada, mas que possam ser administrados por via oral. Dentre as modificações propostas, temos a adição de grupos hidrofílicos, como aminoácidos ou grupos fosfato que irão promover uma maior solubilidade dos compostos derivados de 14e. Adicionalmente, outros estudos indicaram que esta molécula interfere na homeostase do Ca+2, o que ainda precisa ser totalmente esclarecido. Estes resultados reforçam nossa colaboração com os grupos de síntese LAPDESF da FCF-UNESP e de análise de homeostase do Ca2+ da Rutgers University, para que possamos avançar na caracterização das propriedades antileishmaniais de novos derivados de 14e e avaliar sua capacidade de doação de NO e de inibição da enzima parasitária cisteíno protease. Paralelamente, este projeto continuará nosso programa de screening de novos agentes antileishmaniais, estendendo nossa colaboração para outros grupos de pesquisa envolvidos em síntese ou isolamento de produtos naturais bioativos. O projeto proposto é multidisciplinar e contempla diversas áreas como a biologia molecular, bioquímica e biologia celular e que seu avanço depende dos esforços combinados de estudantes de graduação, pós graduação e pos docs deste e dos outros grupos de pesquisa que trabalham em colaboração há pelo menos cinco anos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MOREIRA, VITOR PARTITE; DA SILVA MELA, MICHELE FERREIRA; DOS ANJOS, LUANA RIBEIRO; SARAIVA, LEONARDO FIGUEIREDO; VELASQUEZ, ANGELA M. ARENAS; KALABA, PREDRAG; FABISIKOVA, ANNA; CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; AUFY, MOHAMMED; STUDENIK, CHRISTIAN; et al. Novel Selective and Low-Toxic Inhibitor of LmCPB2.8 Delta CTE (CPB) One Important Cysteine Protease for Leishmania Virulence. BIOMOLECULES, v. 12, n. 12, p. 21-pg., 2022-12-01. (18/00581-7, 20/04415-4, 16/19289-9, 17/03552-5, 18/23015-7, 21/02595-8)

VELASQUEZ, ANGELA M. A.; BARTLETT, PAULA J.; LINARES, IRWIN A. P.; PASSALACQUA, THAIS G.; TEODORO, DAPHNE D. L.; IMAMURA, KELY B.; VIRGILIO, STELA; TOSI, LUIZ R. O.; LEITE, ALINE DE LIMA; BUZALAF, MARILIA A. R.; et al. ew Insights into the Mechanism of Action of the Cyclopalladated Complex (CP2) in Leishmania: Calcium Dysregulation, Mitochondrial Dysfunction, and Cell Deat. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 66, n. 1, JAN 2022. (16/18191-5, 16/05345-4, 18/23015-7, 20/04415-4, 17/03552-5, 16/19289-9, 19/21661-1)

LINARES, IRWIN A. P.; URIA, MARICELY SANCHEZ; GRAMINHA, MARCIA A. S.; IGLESIAS, BERNARDO ALMEIDA; VELASQUEZ, ANGELA M. A.. Antileishmanial activity of tetra-cationic porphyrins with peripheral Pt(II) and Pd(II) complexes mediated by photodynamic therapy. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 42, p. 10-pg., 2023-06-13. (18/23015-7, 20/04415-4, 16/19289-9)