Invasão e metástase de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC): relevância e interação entre GALR2 e eferocitose no microambiente tumoral e na disseminação hematogênica

• Processo: 20/00394-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Carlos Rossa Junior
• Beneficiário: Carlos Rossa Junior
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Pesquisadores principais:( Atuais ): Eny Maria Goloni Bertollo
• Pesquisadores principais:( Anteriores ): Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
• Pesquisadores associados: Andreia Bufalino ; Arnaud Millet ; Chamindie Punyadeera ; Fabio Daumas Nunes ; Keith Lough Kirkwood ; Nisha Jacintha da Silva ; Ricardo Della Coletta
• Auxílio(s) vinculado(s): 21/13342-3 - EMU concedido no processo 2020/00394-2: Citômetro de Fluxo, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/01910-5 - Expressão de gene-1 induzido por interleucina-4 (IL4I1) em HNSCC e sua relação com infiltrado de monócitos, estadiamento tumoral e eferocitose, BP.IC; 23/12519-2 - Associação entre a expressão de GALR2/Galanina e quimiocinas/receptores cognatos e o infiltrado leucocitário em carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, BP.IC; 23/08477-2 - Investigação do padrão de resposta imune de camundongos atímicos em modelos de xenoenxerto heterotópico de Carcinoma Oral: influência da inibição funcional de GALR2, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 22/05120-3 - Inflamassomo NLRP3 e progressão do Carcinoma Oral de Células Escamosas (OSCC): influência diferencial em células neoplásicas e células imunes, BP.DR; 22/01487-0 - Receptor AXL em células mielóides e o loop imunossupressão / eferocitose em em carcinoma oral de células escamosas, BP.DR; 22/11191-0 - Associação entre GALR2 e marcadores de eferocitose com presença de estruturas linfóides terciárias (TLS) e perfil da resposta imune em pacientes de OSCC: interação entre aspectos biológicos imunossupressores e agressividade do tumor, BP.DD; 22/06041-0 - Eferocitose no microambiente tumoral de OSCC: influência na progressão e disseminação tumoral e na resposta imune, BP.PD; 22/01484-0 - Relevância de Tregs no fenótipo de monócitos/macrófagos infiltrantes no microambiente tumoral e na resposta ao tratamento quimioterápico citotóxico em Carcinoma Oral de Células Escamosas, BP.DR; 22/01681-0 - Influência da fibronectina na modulação do fenótipo, migração e invasão de células de OSCC e macrófagos, BP.IC; 22/01041-1 - Influência da eferocitose de células de HNSCC no fenótipo de macrófagos, BP.DD; 22/01672-1 - Infiltração de monócitos no microambiente 3D de células neoplásicas de Câncer de língua: influência na diferenciação e fenótipo, BP.IC; 22/00890-5 - Investigação do padrão de resposta imune em camundongos atímicos das linhagens C57Bl/6 e Balb/c em modelos de xenoenxerto heterotópico de carcinoma oral: Influência da inibição funcional de GALR2, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Patologia Neoplasias bucais Macrófagos Metástase Carcinoma de células escamosas Neoplasias de cabeça e pescoço Biomarcadores tumorais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer oral | carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço | imunologia tumoral | Invasão tumoral | Macrófagos | Metástase | Patologia

Resumo

Invasão loco-regional e metástase são as principais causas de morbidade e mortalidade em tumores sólidos, incluindo o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC). Existe grande necessidade de novas abordagens terapêuticas direcionadas à redução da invasão e metástase de HNSCC, fato que é suportado pelas reduzidas (e não alteradas significativamente na última década) taxas de sobrevida em 5 anos de casos avançados, elevadas taxas de recorrência e severos prejuízos funcionais/estéticos/psicológicos afetando negativamente a qualidade de vida dos sobreviventes. O interesse no microambiente tumoral (TME) cresceu muito nas últimas duas décadas devido ao reconhecimento e aumento da compreensão da relevância das células não neoplásicas e matriz extracelular do TME para a tumorigênese e progressão/invasão de neoplasias sólidas. Mais recentemente, novas abordagens terapêuticas baseadas no resgate / ativação da imunidade anti-tumoral foram incorporadas no manejo clínico de diversos tumores, incluindo HNSCC. Estas novas abordagens terapêuticas são derivadas de resultados promissores obtidos em estudos in vitro e em modelos pré-clínicos; no entanto tem apresentado eficácia clínica variável, desde respostas completas e duráveis até respostas limitadas ou à paradoxal hiperprogressão. Esta limitação na tradução clínica de benefícios observados em estudos in vitro e pré-clínicos pode estar associada à complexidade do cenário imunológico do TME, incluindo diversidade na composição do infiltrado, fenótipo e disposição espacial das células imunes. Estas variações podem ser resultantes de características intrínsecas (por ex., carga mutagênica, reduzida antigenicidade) e extrínsicas (por ex., expressão de mediadores biológicos imunosupressores) das células neoplásicas no "diálogo" com as células imunes no TME. Macrófagos representam o tipo celular imune mais abundante no TME de HNSCC e estão fortemente relacionados ao prognóstico e resposta ao tratamento; sua relevância está associada à modificação da matriz extracelular e angiogênese no TME, bem como pela modulação do fenótipo e atividade de linfócitos T. Existem evidências indicando que os macrófagos associados ao tumor podem ter seu fenótipo subvertido no TME de forma a favorecer a invasão e disseminação de tumores sólidos, incluindo evidências incipientes de disseminação via hematogênica em aglomerados com células neoplásicas (CTCs, circulating tumor cell clusters). Esta proposta tem os objetivos de investigar o papel do receptor 2 de galanina (GALR2) como biomarcador de agressividade tumoral e imunosupressão e da eferocitose como processo biológico relacionado à imunosupressão no TME. Estes dois aspectos têm em comum seu potencial imunossupressor e serão estudados de forma independente e associada, tendo com desfecho de interesse a modulação da invasão tumoral e metástase. Os experimentos propostos incluem estudos in vitro, in vivo e ex-vivo e visam avaliar a relevância de GALR2 e da atividade de eferocitose na invasão e metástase tumoral, gerando informações inéditas sobre o potencial terapêutico da manipulação destes dois aspectos. (AU)