| Processo: | 21/01279-5 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de novembro de 2021 |
| Data de Término da vigência: | 31 de outubro de 2023 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Farmácia |
| Pesquisador responsável: | Kelly Ishida |
| Beneficiário: | Kelly Ishida |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Pesquisadores associados: | Marcio Vinicius Bertacine Dias |
| Assunto(s): | Micologia Candidíase Candida albicans Criptococose Cryptococcus Antifúngicos Urease Tetra-hidrofolato desidrogenase |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Antifungicos | Candidíase | compostos sintéticos | Criptococose | Dihidrofolato Redutase | urease | Micologia e Antifúngicos |
Resumo
As infecções fúngicas invasivas (IFIs) representam um sério risco a saúde resultando em elevadas taxas de mortalidade e morbidade. Dentre as IFIs, infecções causadas por Candida albicans representa 50-70% dos casos, seguidos por Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis. Entretanto, espécies resistentes e emergentes têm sido frequentemente isoladas, como por exemplo Candida auris considerado um superfungo. Além da resistência aos agentes antifúngicos, outras limitações como elevada toxicidade, farmacocinética desfavorável, alto custo e indisponibilidade, reduzem ainda mais as opções terapêuticas das infecções fúngicas. Assim, novas moléculas antifúngicas estão sendo pesquisadas nos últimos anos, abordando novas classes químicas e novos alvos de ação. Portanto, este projeto tem como objetivo investigar novos alvos fúngicos, como as enzimas dihidrofolato redutase de C. auris (CaDHFR) e urease de Cryptococus neoformans (CnURE), e avaliar a atividade antifúngica in vitro e in vivo dos inibidores da CaDHFR e CnURE e de moléculas sintéticas sobre Candida spp. e Cryptococcus spp. As estratégias para este estudo serão: i) clonar, expressar e purificar as enzimas CaDHFR e CnURE; ii) cristalizar e resolver as estruturas de CaDHFR e CnURE; iii) avaliar o efeito inibitório e a interação molecular dos inibidores com as enzimas CaDHFR e CnURE; iv) triar uma biblioteca de compostos sintéticos; v) selecionar moléculas com potencial antifúngico; vi) avaliar o efeito fungicida e antibiofilme; vii) avaliar a combinação com antifúngicos convencionais; viii) prospectar o possível alvo molecular dos compostos usando uma biblioteca de mutantes de Saccharomyces cerevisiae; ix) avaliar os efeitos morfofisiológicos dos compostos; x) avaliar toxicidade dos compostos em linhagens celulares e modelo larvário de Galleria mellonella; e por fim, xi) avaliar o efeito antifúngico in vivo dos compostos usando G. mellonella e murinos infectados por Candida spp. ou Cryptococcus spp. (AU)
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