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A identificação de vias metabólicas e compostos químicos que podem potenciar a ação de caspofungin contra Aspergillus fumigatus

Processo: 21/04977-5
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de julho de 2022 - 30 de junho de 2027
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goldman
Beneficiário:Gustavo Henrique Goldman
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
Iran Malavazi
Pesquisadores associados:Taicia Pacheco Fill
Bolsa(s) vinculada(s):23/00206-0 - Caracterização de mitogenomas de populações de Aspergillus fumigatus com cepas resistentes e suscetíveis a drogas antifúngicas, BP.PD
22/13603-4 - Integração de dados de larga escala para estudo das dinâmicas de expressão gênica de vias metabólicas de Aspergillus fumigatus relacionadas a ação antifungica da caspofungin, BP.TT
22/08556-7 - Identificação de novas vias metabólicas e compostos que aumentam a atividade de Caspofungin e Voriconazole contra Aspergillus fumigatus, BP.PD
22/08642-0 - Caracterização de programas transcricionais importantes para a resistencia e tolerância à droga Caspofungin, BP.PD
17/07536-4 - Mecanismos Moleculares Envolvidos no Crescimento Paradoxal Induzido por Caspofungina em Aspergillus fumigatus, BP.PD
Assunto(s):Micologia  Caspofungina  Aspergillus fumigatus  Fatores de transcrição  Oxilipinas  Reposicionamento de fármacos  Aspergilose pulmonar invasiva 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Aspergillus fumigatus | caspofungin | efeito paradoxical da caspofungin | fatores de transcrição | oxilipinas | reposicionamento de drogas | Micologia Molecular

Resumo

A Aspergilose pulmonar invasiva (IPA), predominantemente causada por Aspergillus fumigatus, é a principal complicação infecciosa com taxas de mortalidade tão altas quanto 90% dependendo do estado imunológico do hospedeiro. Azoles são drogas fungicidas para A. fumigatus e os principais agentes antifúngicos recomendados para o tratamento de IPA. As equinocandinas, tais como caspofungin (CSP), representam uma segunda linha de terapia e tem como alvo a inibição da 1,3-²-D-glucano sintase, que é responsável pela síntese de ²-D-glucano, o principal componente da parede celular deste fungo. CSP, entretanto é um fármaco fungistático contra A. fumigatus e o tratamento com CSP acarreta hifas com defeitos morfológicos e diminuição do crescimento. A oxilipina fúngica ácido 5,8-dihydroxyoctadecadienoic (5S,8R-diHODE) é importante para a diferenciação celular e a ramificação lateral em A. fumigatus. CSP induz hiper-ramificação em A. fumigatus e fenocopia o aumento da ramificação lateral quando o fungo é exposto a 5S,8R-diHODE. Assim, um dos objetivos do nosso projeto é investigar como a transdução do sinal para a resposta a CSP é mediada via oxilipinas. Resultados preliminares do nosso laboratório indicam que o mutante nulo para o gene ppoA que codifica a oxigenase de ácido graxo 5,8-linoleate diol synthase (5,8-LDS) responsável pela formação de 5R,8S-diHODE é resistente a CSP, enquanto a cepa que super-expressa ppoA é mais sensível à CSP em comparação ao tipo selvagem correspondente. Ainda, observamos que o mutante nulo para ppoC (ppoC codifica uma oxigenase de ácidos graxos) perdeu o efeito paradoxical da CSP (CPE). Diante destas observações, propomos empregar uma combinação de abordagens que incluem RNAseq, metabolômica e genética molecular para identificar quais genes são modulados pelas oxilipinas 5S,8R-LDs, 8R-HODE e CSP. Estes genes serão identificados através de comparações das cepas mutantes nulas para ppoA e ppoC com a linhagem selvagem correspondente, e também através da utilização de cepas representativas de uma coleção de 70 isolados clínicos de A. fumigatus de diferentes partes do mundo, com diferentes graus de sensibilidade e tolerância a CSP. Como um segundo objetivo, avaliaremos o crescimento do tipo selvagem e do mutante nulo de ppoA de A. fumigatus na presença de coleções de compostos químicos separadamente ou na presença de CSP visando avaliar drogas que poderiam ter efeito sinérgico ou potencializar a atividade de CSP. Finalmente, como um terceiro objetivo, investigaremos uma coleção de 11 fatores de transcrição previamente demonstrado pelo nosso grupo como implicados na resistência a CSP e determinaremos quais deles são também modulados por oxilipinas. Este projeto pode abrir possibilidades para a identificação de novas vias metabólicas envolvidas na resistência e tolerância a CSP, assim proporcionando oportunidades para o desenvolvimento de novas terapias antifúngicas baseadas em CSP e em oxilipinas fúngicas. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS REIS, THAILA FERNANDA; DE CASTRO, PATRICIA ALVES; BASTOS, RAFAEL WESLEY; PINZAN, CAMILA FIGUEIREDO; SOUZA, PEDRO F. N.; ACKLOO, SUZANNE; HOSSAIN, MOHAMMAD ANWAR; DREWRY, DAVID HAROLD; ALKHAZRAJI, SONDUS; IBRAHIM, ASHRAF S.; et al. A host defense peptide mimetic, brilacidin, potentiates caspofungin antifungal activity against human pathogenic fungi. NATURE COMMUNICATIONS, v. 14, n. 1, p. 19-pg., . (21/04977-5, 16/07870-9)
ZHAO, SHU; MARTIN-VICENTE, ADELA; COLABARDINI, ANA CRISTINA; SILVA, LILIAN PEREIRA; RINKER, DAVID C.; FORTWENDEL, JARROD R.; GOLDMAN, GUSTAVO HENRIQUE; GIBBONS, JOHN G.. Genomic and Molecular Identification of Genes Contributing to the Caspofungin Paradoxical Effect in Aspergillus fumigatus. MICROBIOLOGY SPECTRUM, v. N/A, p. 18-pg., . (21/04977-5, 16/21392-2, 17/07536-4)
MEAD, MATTHEW E.; DE CASTRO, PATRICIA ALVES L.; STEENWYK, JACOB L.; GANGNEUX, JEAN-PIERRE; HOENIGL, MARTIN; PRATTES, JUERGEN; RAUTEMAA-RICHARDSON, RIINA; GUEGAN, HELENE B.; MOORE, CAROLINE B.; LASS-FLOERL, CORNELIA; et al. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis Isolates Are Genomically Diverse but Similar to Each Other in Their Responses to Infection-Relevant Stresses. MICROBIOLOGY SPECTRUM, v. 11, n. 2, p. 11-pg., . (21/04977-5, 20/01131-5)
SCOTT, JENNIFER; VALERO, CLARA; MATO-LOPEZ, ALVARO; DONALDSON, IAN J.; ROLDAN, ALEJANDRA; CHOWN, HARRY; VAN RHIJN, NORMAN; LOBO-VEGA, REBECA; GAGO, SARA; FURUKAWA, TAKANORI; et al. Aspergillus fumigatus Can Display Persistence to the Fungicidal Drug Voriconazole. MICROBIOLOGY SPECTRUM, v. 11, n. 2, p. 29-pg., . (21/04977-5, 16/07870-9, 20/01131-5)
FABRI, JOAO HENRIQUE TADINI MARILHANO; ROCHA, MARINA CAMPOS; FERNANDES, CAROLINE MOTA; CAMPANELLA, JONATAS ERICK MAIMONI; DA CUNHA, ANDERSON FERREIRA; DEL POETA, MAURIZIO; MALAVAZI, IRAN. The Heat Shock Transcription Factor HsfA Plays a Role in Membrane Lipids Biosynthesis Connecting Thermotolerance and Unsaturated Fatty Acid Metabolism in Aspergillus fumigatus. MICROBIOLOGY SPECTRUM, v. 11, n. 3, p. 24-pg., . (21/04977-5, 19/00967-5, 21/11784-9)

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