Protótipos microbianos e vegetais como candidatos a fármacos para protozooses negligenciadas e bactérias multirresistentes

• Processo: 21/04464-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2021 - 29 de fevereiro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: André Gustavo Tempone Cardoso
• Beneficiário: André Gustavo Tempone Cardoso
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alvaro Esteves Migotto ; Carlos Henrique Camargo ; Cledir Rodrigues Santos ; João Henrique Ghilardi Lago ; Luis Octávio Regasini ; Patricia Sartorelli
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/00428-2 - Compostos Microbianos como Candidatos a Farmacos para Doença de Chagas, BP.TT; 22/06180-0 - Compostos Microbianos como Candidatos a Fármacos para doença de Chagas, BP.TT
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Doenças parasitárias Leishmaniose Doença de Chagas Farmacorresistência bacteriana Metabólitos secundários Bioprospecção Monitoramento biológico Anti-infecciosos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bactérias multirresistentes | Doença de Chagas | Leishmaniose | metabólitos secundários | Terapia | Tratamento | Leishmaniose, Doença de Chagas

Resumo

Com o avanço da pandemia do COVID-19, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fez um alerta sobre seu forte impacto nas populações vulneráveis afetadas por doenças parasitárias negligenciadas e coinfecções com SARS-CoV-2. Advertiu ainda, que devido ao aumento de internações hospitalares, ficou evidente a necessidade de se ampliar o arsenal quimioterápico para o combate de bactérias multirresistentes. Considerando as limitações terapêuticas nas protozooses negligenciadas, o significativo aumento de bactérias multirresistentes (ESKAPE), assim o descaso do setor privado no investimento em novos antibióticos, constata-se a necessidade urgente da pesquisa em novos fármacos. Compreendendo uma vastíssima quimiodiversidade, metabólitos microbianos e vegetais são uma das principais fontes de protótipos farmacêuticos anti-infecciosos aprovados. Este projeto tem como objetivo identificar novos protótipos de fármacos contra Trypanosoma cruzi e Leishmania infantum, assim como para bactérias multirresistentes "ESKAPE", incluindo a Neisseria gonorrhoeae. Por meio do projeto vigente SPRINT FAPESP (2018/266557-7) com a University of Southampton (Reino Unido), parcerias com universidades nacionais (UFABC, USP, UNESP, UNIFESP), e internacionais (University of Oxford -Reino Unido e Universität Münster -Alemanha), realizaremos um projeto interdisciplinar, utilizando uma plataforma bem estabelecida pelo grupo, visando o estudo e seleção de metabólitos secundários de origem bacteriana marinha e de compostos isolados de plantas. Bactérias isoladas de invertebrados e sedimentos marinhos serão identificadas por MALDI-TOF/MS e/ou sequenciamento genético. Utilizando a abordagem OSMAC (One Strain Many Compounds) para a ativação de genes crípticos, a produção diferencial de metabólitos secundários bacterianos será avaliada quanto ao potencial antiparasitário/antimicrobiano. Compostos ativos microbianos, como também vegetais, serão isolados por meio de estudos biomonitorados usando diferentes técnicas de separação e cromatográficas, apoiados por estudos de desreplicação em ressonância magnética nuclear e LC-MS/MS (plataforma GNPS). A elucidação estrutural de compostos ativos será realizada por técnicas espectrométricas e espectroscópicas. Análogos estruturais com base em compostos naturais bioativos serão sintetizados em Oxford, visando estudos de estrutura-atividade. Os compostos serão avaliados quanto a potência (MIC / CE50) nos microorganismos e a toxicidade em células de mamífero. Por meio de plataformas in silico, serão realizadas análises das propriedades "drug-like", eliminando-se ainda, compostos de interferência (PAINS). Estudos de mecanismo de ação antimicrobiano e antiparasitário serão realizados para se avaliar alterações em membranas, assim como bioenergéticas e metabólicas. Por meio de um projeto interdisciplinar e multicêntrico, pretendemos disponibilizar novos protótipos para a síntese de novos candidatos terapêuticos, possibilitando inovações farmacêuticas para doenças parasitárias negligenciadas e bactérias multirresistentes. (AU)

Publicações científicas

(18)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AMARAL, MAIARA; VARELA, MARINA T.; KANT, RAVI; CHRISTODOULIDES, MYRON; FERNANDES, JOAO PAULO S.; TEMPONE, ANDRE G.. Synthetic Analogues of Gibbilimbol B Induce Bioenergetic Damage and Calcium Imbalance in Trypanosoma cruzi. LIFE-BASEL, v. 13, n. 3, p. 17-pg., 2023-03-01. (21/04464-8, 18/26655-7, 17/50333-7, 18/03918-2, 19/24028-8, 18/25128-3)

CONSERVA, GEANNE A.; COSTA-SILVA, THAIS A.; QUIROS-GUERRERO, LUIS M.; MARCOURT, LAURENCE; WOLFENDER, JEAN-LUC; QUEIROZ, EMERSON F.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Kaempferol-3-O-alpha-(3,4-di-E-p-coumaroyl)-rhamnopyranoside from Nectandra oppositifolia releases Ca2+from intracellular pools of Trypanosoma cruzi affecting the bioenergetics system. Chemico-Biological Interactions, v. 349, NOV 1 2021. (16/20633-6, 21/04464-8, 21/02789-7, 18/18975-1)

SILVA MAIOLINI, TATIANE CRISTINA; ROSA, WELTON; MIRANDA, DANIEL OLIVEIRA; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; PIRES BUENO, PAULA CAROLINA; DIAS, DANIELLE FERREIRA; CHAGAS DE PAULA, DANIELA APARECIDA; SARTORELLI, PATRICIA; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; et al. Essential Oils from Different Myrtaceae Species from Brazilian Atlantic Forest Biome - Chemical Dereplication and Evaluation of Antitrypanosomal Activity. CHEMISTRY & BIODIVERSITY, v. 19, n. 6, p. 13-pg., 2022-05-30. (21/02789-7, 21/04464-8)

VARELA, MARINA T.; AMARAL, MAIARA; ROMANELLI, MAIARA M.; LEVATTI, ERICA V. DE CASTRO; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Optimization of physicochemical properties is a strategy to improve drug-likeness associated with activity: Novel active and selective compounds against Trypanosoma cruzi. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 171, p. 12-pg., 2022-04-01. (21/04464-8, 19/14167-0, 18/03918-2, 20/03637-3, 19/24028-8)

DA COSTA-SILVA, THAIS A.; SILVA, MATHEUS L.; ANTAR, GUILHERME M.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Ent-kaurane diterpenes isolated from n-hexane extract of Baccharis sphenophylla by bioactivity-guided fractionation target the acidocalcisomes in Trypanosoma cruzi. Phytomedicine, v. 93, DEC 2021. (21/04464-8, 21/02789-7)

TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; DOS SANTOS THEODORO, REINALDO; ROMANELLI, MAIARA MARIA; FERREIRA, DAYANA AGNES SANTOS; AMARAL, MAIARA; DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; CRUZ, LUCAS MONTEIRO SANTA; COSTA, ALAN ROBERTO; ZANELLA, ROSEMEIRE COBO; CHRISTODOULIDES, MYRON; et al. A new reduced chalcone-derivative affects the membrane permeability and electric potential of multidrug-resistant Enterococcus faecalis. Chemico-Biological Interactions, v. 365, p. 8-pg., 2022-08-10. (14/18330-0, 21/04464-8, 18/26655-7, 19/11979-4, 17/50333-7, 18/15083-2, 09/53989-4)

VARELA, MARINA T.; ROMANELLI, MAIARA; AMARAL, MAIARA; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Piperazine amides with desirable solubility, physicochemical and drug-like properties: Synthesis and evaluation of the anti-Trypanosoma cruzi activity. SAUDI PHARMACEUTICAL JOURNAL, v. 31, n. 7, p. 9-pg., 2023-06-01. (21/04464-8, 19/24028-8, 19/14167-0, 18/03918-2)

ROMANELLI, MAIARA M.; AMARAL, MAIARA; THEVENARD, FERNANDA; CRUZ, LUCAS M. SANTA; REGASINI, LUIS O.; MIGOTTO, ALVARO E.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.. Mitochondrial Imbalance of Trypanosoma cruzi Induced by the Marine Alkaloid 6-Bromo-2 '-de-N-Methylaplysinopsin. ACS OMEGA, v. 7, n. 32, p. 10-pg., 2022-08-04. (17/50333-7, 21/04464-8, 21/02789-7)

LIMA, MARTA LOPES; ABENGOZAR, MARIA A.; TORRES-SANTOS, EDUARDO CAIO; BORBOREMA, SAMANTA ETEL TREIGER; GODZIEN, JOANNA; LOPEZ-GONZALVEZD, ANGELES; BARBAS, CORAL; RIVAS, LUIS; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO. Energy metabolism as a target for cyclobenzaprine: A drug candidate against Visceral Leishmaniasis. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 127, p. 11-pg., 2022-07-13. (17/50333-7, 19/10434-4, 21/04464-8)

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GALHARDO, THALITA S.; UENO, ANDERSON K.; CARVALHO, WAGNER A.; COSTA-SILVA, THAIS A.; GONCALVES, MARINA M.; ABIUZI, MARIANA B.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; MANDELLI, DALMO; FISCHMEISTER, CEDRIC; et al. Synthesis of New Dehydrodieugenol Derivatives via Olefin Cross Metathesis and In Vitro Evaluation of Their Trypanocidal Activity. CATALYSTS, v. 13, n. 7, p. 13-pg., 2023-07-01. (21/12342-0, 21/04464-8, 18/10279-6, 17/50333-7, 21/02789-7, 18/01258-5, 18/07885-1)

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DOS SANTOS, AUGUSTO L.; AMARAL, MAIARA; HASEGAWA, FLAVIA RIE; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.; SARTORELLI, PATRICIA. (-)-T-Cadinol-a Sesquiterpene Isolated From Casearia sylvestris (Salicaceae)-Displayed In Vitro Activity and Causes Hyperpolarization of the Membrane Potential of Trypanosoma cruzi. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 12, NOV 3 2021. (21/04464-8)

FREIRE, VITOR F.; GUBIANI, JULIANA R.; SPENCER, TARA M.; HAJDU, EDUARDO; FERREIRA, ANTONIO G.; FERREIRA, DAYANA A. S.; DE CASTRO LEVATTI, ERICA, V; BURDETTE, JOANNA E.; CAMARGO, CARLOS HENRIQUE; TEMPONE, ANDRE G.; et al. Feature-Based Molecular Networking Discovery of Bromopyrrole Alkaloids from the Marine Sponge Agelas dispar. Journal of Natural Products, v. 85, n. 5, p. 11-pg., 2022-05-27. (19/17721-9, 17/06014-4, 20/03637-3, 13/50228-8, 21/04464-8)

ARAUJO, SHEILA C.; SOUSA, FERNANDA S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; HONORIO, KATHIA M.. Discovery of New Hits as Antitrypanosomal Agents by In Silico and In Vitro Assays Using Neolignan-Inspired Natural Products from Nectandra leucantha. Molecules, v. 26, n. 14, JUL 2021. (18/07885-1, 21/04464-8, 16/24524-7, 21/02789-7)

SOUZA, DALETE CHRISTINE S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; MORAIS, THIAGO R.; BRITO, JULIANA R.; FERREIRA, EDGARD A.; ANTAR, GUILHERME M.; SARTORELLI, PATRICIA; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. implified Derivatives of Dibenzylbutyrolactone Lignans from Hydrocotyle bonariensis as Antitrypanosomal Candidate. CHEMISTRY & BIODIVERSITY, v. 18, n. 10, SEP 2021. (19/13906-4, 21/02789-7, 21/04464-8)

GALHARDO, THALITA S.; UENO, ANDERSON K.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; CARVALHO, WAGNER A.; FISCHMEISTER, CEDRIC; BRUNEAU, CHRISTIAN; MANDELLI, DALMO; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. New derivatives from dehydrodieugenol B and its methyl ether displayed high anti-Trypanosoma cruzi activity and cause depolarization of the plasma membrane and collapse the mitochondrial membrane potential. Chemico-Biological Interactions, v. 366, p. 6-pg., 2022-09-07. (18/01258-5, 18/10279-6, 21/02789-7, 21/04464-8, 17/17044-1, 16/05006-5, 18/07885-1)

AMARAL, MAIARA; ASIKI, HANNAH; SEAR, CLAIRE E.; SINGH, SNIGDHA; PIEPER, PAULINE; HAUGLAND, MARIUS M.; ANDERSON, EDWARD A.; TEMPONE, ANDRE G.. Biological activity and structure-activity relationship of dehydrodieugenol B analogues against visceral leishmaniasis. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 14, n. 7, p. 7-pg., 2023-05-26. (18/25128-3, 21/04464-8, 17/50333-7)