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Protótipos microbianos e vegetais como candidatos a fármacos para protozooses negligenciadas e bactérias multirresistentes

Resumo

Com o avanço da pandemia do COVID-19, a Organização Mundial da Saúde (OMS) fez um alerta sobre seu forte impacto nas populações vulneráveis afetadas por doenças parasitárias negligenciadas e coinfecções com SARS-CoV-2. Advertiu ainda, que devido ao aumento de internações hospitalares, ficou evidente a necessidade de se ampliar o arsenal quimioterápico para o combate de bactérias multirresistentes. Considerando as limitações terapêuticas nas protozooses negligenciadas, o significativo aumento de bactérias multirresistentes (ESKAPE), assim o descaso do setor privado no investimento em novos antibióticos, constata-se a necessidade urgente da pesquisa em novos fármacos. Compreendendo uma vastíssima quimiodiversidade, metabólitos microbianos e vegetais são uma das principais fontes de protótipos farmacêuticos anti-infecciosos aprovados. Este projeto tem como objetivo identificar novos protótipos de fármacos contra Trypanosoma cruzi e Leishmania infantum, assim como para bactérias multirresistentes "ESKAPE", incluindo a Neisseria gonorrhoeae. Por meio do projeto vigente SPRINT FAPESP (2018/266557-7) com a University of Southampton (Reino Unido), parcerias com universidades nacionais (UFABC, USP, UNESP, UNIFESP), e internacionais (University of Oxford -Reino Unido e Universität Münster -Alemanha), realizaremos um projeto interdisciplinar, utilizando uma plataforma bem estabelecida pelo grupo, visando o estudo e seleção de metabólitos secundários de origem bacteriana marinha e de compostos isolados de plantas. Bactérias isoladas de invertebrados e sedimentos marinhos serão identificadas por MALDI-TOF/MS e/ou sequenciamento genético. Utilizando a abordagem OSMAC (One Strain Many Compounds) para a ativação de genes crípticos, a produção diferencial de metabólitos secundários bacterianos será avaliada quanto ao potencial antiparasitário/antimicrobiano. Compostos ativos microbianos, como também vegetais, serão isolados por meio de estudos biomonitorados usando diferentes técnicas de separação e cromatográficas, apoiados por estudos de desreplicação em ressonância magnética nuclear e LC-MS/MS (plataforma GNPS). A elucidação estrutural de compostos ativos será realizada por técnicas espectrométricas e espectroscópicas. Análogos estruturais com base em compostos naturais bioativos serão sintetizados em Oxford, visando estudos de estrutura-atividade. Os compostos serão avaliados quanto a potência (MIC / CE50) nos microorganismos e a toxicidade em células de mamífero. Por meio de plataformas in silico, serão realizadas análises das propriedades "drug-like", eliminando-se ainda, compostos de interferência (PAINS). Estudos de mecanismo de ação antimicrobiano e antiparasitário serão realizados para se avaliar alterações em membranas, assim como bioenergéticas e metabólicas. Por meio de um projeto interdisciplinar e multicêntrico, pretendemos disponibilizar novos protótipos para a síntese de novos candidatos terapêuticos, possibilitando inovações farmacêuticas para doenças parasitárias negligenciadas e bactérias multirresistentes. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DA COSTA-SILVA, THAIS A.; SILVA, MATHEUS L.; ANTAR, GUILHERME M.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Ent-kaurane diterpenes isolated from n-hexane extract of Baccharis sphenophylla by bioactivity-guided fractionation target the acidocalcisomes in Trypanosoma cruzi. Phytomedicine, v. 93, . (21/04464-8, 21/02789-7)
CONSERVA, GEANNE A.; COSTA-SILVA, THAIS A.; QUIROS-GUERRERO, LUIS M.; MARCOURT, LAURENCE; WOLFENDER, JEAN-LUC; QUEIROZ, EMERSON F.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. Kaempferol-3-O-alpha-(3,4-di-E-p-coumaroyl)-rhamnopyranoside from Nectandra oppositifolia releases Ca2+from intracellular pools of Trypanosoma cruzi affecting the bioenergetics system. Chemico-Biological Interactions, v. 349, . (16/20633-6, 21/04464-8, 21/02789-7, 18/18975-1)
SOUZA, DALETE CHRISTINE S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; MORAIS, THIAGO R.; BRITO, JULIANA R.; FERREIRA, EDGARD A.; ANTAR, GUILHERME M.; SARTORELLI, PATRICIA; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.. implified Derivatives of Dibenzylbutyrolactone Lignans from Hydrocotyle bonariensis as Antitrypanosomal Candidate. CHEMISTRY & BIODIVERSITY, v. 18, n. 10, . (19/13906-4, 21/02789-7, 21/04464-8)
ARAUJO, SHEILA C.; SOUSA, FERNANDA S.; COSTA-SILVA, THAIS A.; TEMPONE, ANDRE G.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; HONORIO, KATHIA M.. Discovery of New Hits as Antitrypanosomal Agents by In Silico and In Vitro Assays Using Neolignan-Inspired Natural Products from Nectandra leucantha. Molecules, v. 26, n. 14, . (18/07885-1, 21/04464-8, 16/24524-7, 21/02789-7)
DOS SANTOS, AUGUSTO L.; AMARAL, MAIARA; HASEGAWA, FLAVIA RIE; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.; SARTORELLI, PATRICIA. (-)-T-Cadinol-a Sesquiterpene Isolated From Casearia sylvestris (Salicaceae)-Displayed In Vitro Activity and Causes Hyperpolarization of the Membrane Potential of Trypanosoma cruzi. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 12, . (21/04464-8)

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