Papel dos receptores purinérgicos do corpúsculo carotídeo na insuficiência cardíaca

• Processo: 21/06886-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Vigência: 01 de agosto de 2022 - 31 de julho de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
• Pesquisador responsável: Davi José de Almeida Moraes
• Beneficiário: Davi José de Almeida Moraes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/10484-5 - Caracterização eletrofisiológica e molecular dos neurônios envolvidos na geração do ritmo e do padrão respiratório de ratos durante o desenvolvimento pós-natal, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/14681-9 - Efeitos da insuficiência cardíaca crônica nas características eletrofisiológicas das células dos quimiorreceptores periféricos de ratos, BP.IC
• Assunto(s): Fisiologia cardiovascular Fenômenos fisiológicos respiratórios Células quimiorreceptoras Trifosfato de adenosina Broncoconstrição Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atp | Broncoconstrição | Células Gliais | Hiperatividade simpática | Instabilidades respiratórias | Quimiorreceptores periféricos | Fisiologia Respiratória e Cardiovascular

Resumo

A insuficiência cardíaca é um problema de saúde pública e uma das principais causas de morte em todo o mundo. Apesar dos avanços atuais, o prognóstico é ruim e ainda não há cura para a insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca é caracterizada por falta de ar (irregularidades respiratórias), broncoconstrição, edema nas pernas, perda progressiva do débito cardíaco, hipertrofia ventricular esquerda, apneia do sono e aumento da atividade simpática. Esta proposta visa determinar uma estratégia de tratamento para reduzir a hiperatividade simpática, a irregularidades respiratórias e a broncoconstrição na insuficiência cardíaca. Uma pista para a causa dessas alterações respiratórias e cardiovasculares surge da forte correlação entre a sensibilidade do quimiorreceptor periférico e a sobrevivência pós-infarto do miocárdio. De particular interesse é a sinalização purinérgica (ATP e receptores P2X3), que desempenha um papel essencial tanto na sensibilização (aumento do tônus) quanto na hiperreflexia de neurônios aferentes sensoriais periféricos em várias condições patológicas. A ativação do corpúsculo carotídeo produz a liberação de ATP das células do tipo I (glômus) e do tipo II (gliais) e estimula os receptores purinérgicos nas terminações aferentes do gânglio petroso, que formam terminações nessas células em forma de cesta. No presente projeto de pesquisa, iremos avaliar se a sinalização purinérgica e as células gliais medeiam o aumento do tônus aferente e a sensibilização do corpúsculo carotídeo na insuficiência cardíaca e explorar o benefício terapêutico potencial de abolir a sinalização purinérgica aberrante em um modelo animal de insuficiência cardíaca. As seguintes hipóteses serão testadas: I) a excitabilidade intrínseca e a expressão dos receptores P2X3 estão aumentadas nos neurônios quimiorreceptivos do gânglio petroso de ratos após o infarto do miocárdio; II) o aumento da expressão dos receptores P2X3 induz a sensibilização das respostas evocadas pela ativação dos quimiorreceptores periféricos (simpática, respiratória e dos neurônios quimiorreceptivos) após o infarto do miocárdio; III) a biodisponibilidade do ATP está aumentada no corpúsculo carotídeo após o infarto do miocárdio e; IV) após o infarto do miocárdio, a manipulação genética crônica da sinalização purinérgica nas células glômus e gliais do corpúsculo carotídeo irá diminuir a atividade simpática, melhorar a função cardíaca, reduzir as irregularidades respiratórias, broncoconstrição, massa ventricular esquerda e fibrose miocárdica. Propomos que a sinalização aberrante pelo ATP desencadeia aumento do tônus do corpúsculo carotídeo que via receptores P2X3 desempenha um papel crucial na progressão da insuficiência cardíaca e oferece um ângulo terapêutico para reverter vários componentes (hiperatividade simpática, irregularidades respiratórias e broncoconstrição) de sua patogênese. (AU)