Papel dos receptores purinérgicos do corpúsculo carotídeo na insuficiência cardíaca

• Processo: 21/06886-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
• Pesquisador responsável: Davi José de Almeida Moraes
• Beneficiário: Davi José de Almeida Moraes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/10484-5 - Caracterização eletrofisiológica e molecular dos neurônios envolvidos na geração do ritmo e do padrão respiratório de ratos durante o desenvolvimento pós-natal, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/14681-9 - Efeitos da insuficiência cardíaca crônica nas características eletrofisiológicas das células dos quimiorreceptores periféricos de ratos, BP.IC
• Assunto(s): Fisiologia cardiovascular Fenômenos fisiológicos respiratórios Células quimiorreceptoras Trifosfato de adenosina Broncoconstrição Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atp | Broncoconstrição | Células Gliais | Hiperatividade simpática | Instabilidades respiratórias | Quimiorreceptores periféricos | Fisiologia Respiratória e Cardiovascular

Resumo

A insuficiência cardíaca é um problema de saúde pública e uma das principais causas de morte em todo o mundo. Apesar dos avanços atuais, o prognóstico é ruim e ainda não há cura para a insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca é caracterizada por falta de ar (irregularidades respiratórias), broncoconstrição, edema nas pernas, perda progressiva do débito cardíaco, hipertrofia ventricular esquerda, apneia do sono e aumento da atividade simpática. Esta proposta visa determinar uma estratégia de tratamento para reduzir a hiperatividade simpática, a irregularidades respiratórias e a broncoconstrição na insuficiência cardíaca. Uma pista para a causa dessas alterações respiratórias e cardiovasculares surge da forte correlação entre a sensibilidade do quimiorreceptor periférico e a sobrevivência pós-infarto do miocárdio. De particular interesse é a sinalização purinérgica (ATP e receptores P2X3), que desempenha um papel essencial tanto na sensibilização (aumento do tônus) quanto na hiperreflexia de neurônios aferentes sensoriais periféricos em várias condições patológicas. A ativação do corpúsculo carotídeo produz a liberação de ATP das células do tipo I (glômus) e do tipo II (gliais) e estimula os receptores purinérgicos nas terminações aferentes do gânglio petroso, que formam terminações nessas células em forma de cesta. No presente projeto de pesquisa, iremos avaliar se a sinalização purinérgica e as células gliais medeiam o aumento do tônus aferente e a sensibilização do corpúsculo carotídeo na insuficiência cardíaca e explorar o benefício terapêutico potencial de abolir a sinalização purinérgica aberrante em um modelo animal de insuficiência cardíaca. As seguintes hipóteses serão testadas: I) a excitabilidade intrínseca e a expressão dos receptores P2X3 estão aumentadas nos neurônios quimiorreceptivos do gânglio petroso de ratos após o infarto do miocárdio; II) o aumento da expressão dos receptores P2X3 induz a sensibilização das respostas evocadas pela ativação dos quimiorreceptores periféricos (simpática, respiratória e dos neurônios quimiorreceptivos) após o infarto do miocárdio; III) a biodisponibilidade do ATP está aumentada no corpúsculo carotídeo após o infarto do miocárdio e; IV) após o infarto do miocárdio, a manipulação genética crônica da sinalização purinérgica nas células glômus e gliais do corpúsculo carotídeo irá diminuir a atividade simpática, melhorar a função cardíaca, reduzir as irregularidades respiratórias, broncoconstrição, massa ventricular esquerda e fibrose miocárdica. Propomos que a sinalização aberrante pelo ATP desencadeia aumento do tônus do corpúsculo carotídeo que via receptores P2X3 desempenha um papel crucial na progressão da insuficiência cardíaca e oferece um ângulo terapêutico para reverter vários componentes (hiperatividade simpática, irregularidades respiratórias e broncoconstrição) de sua patogênese. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DA SILVA, MELINA P.; SPILLER, PEDRO F.; PATON, JULIAN F. R.; MORAES, DAVI J. A.. Peripheral chemoreflex activation induces expiratory but not inspiratory excitation of C1 pre-sympathetic neurones of rats. ACTA PHYSIOLOGICA, v. N/A, p. 22-pg., 2022-06-28. (21/06886-7, 19/11863-6, 20/03955-5, 18/07027-5)

EMANS, TONJA W.; MORAES, DAVI J. A.; BEN-TAL, ALONA; BARRETT, CAROLYN J.; PATON, JULIAN F. R.; MCBRYDE, FIONA D.. Forgotten Circulation: Reduced Mesenteric Venous Capacitance in Hypertensive Rats Is Improved by Decreasing Sympathetic Activity. Hypertension, v. 81, n. 4, p. 13-pg., 2024-04-01. (21/06886-7)

PATON, JULIAN F. R.; MACHADO, BENEDITO H.; MORAES, DAVI J. A.; ZOCCAL, DANIEL B.; ABDALA, ANA P.; SMITH, JEFFREY C.; ANTUNES, VAGNER R.; MURPHY, DAVID; DUTSCHMANN, MATHIAS; DHINGRA, RISHI R.; et al. Advancing respiratory-cardiovascular physiology with the working heart-brainstem preparation over 25 years. JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON, v. 600, n. 9, p. 27-pg., 2022-04-07. (19/19894-8, 18/15957-2, 19/11863-6, 21/06886-7)

LATARO, RENATA M.; MORAES, DAVI J. A.; GAVA, FABIO N.; OMOTO, ANA C. M.; SILVA, CARLOS A. A.; BROGNARA, FERNANDA; ALFLEN, LAIS; BRAZAO, VANIA; COLATO, RAFAELA PRAVATO; DO PRADO, JOSE' CLO'VIS; et al. P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure. NATURE COMMUNICATIONS, v. 14, n. 1, p. 14-pg., 2023-03-28. (21/06886-7, 13/20549-7, 19/11863-6)