Resumo
O crescente interesse no imunometabolismo é alimentado pela epidemia global de obesidade. A inflamação sistêmica de baixo grau induzida por obesidade é um fator de risco para várias doenças crônicas. A área de imunometabolismo é a nova fronteira de conhecimento na Imunologia e integra as disciplinas historicamente distintas de Metabolismo e Imunologia. Os estudos sobre a adaptação metabólica de macrófagos baseiam-se amplamente na investigação de macrófagos derivados da medula óssea e existe uma grande lacuna de conhecimento entre a regulação metabólica de macrófagos derivados da medula óssea e os macrófagos residentes nos tecidos. As atividades bioquímicas que ocorrem nos macrófagos estão ligadas à sua função e, em última análise, à morfologia das mitocôndrias. Fatores sistêmicos e derivados de tecidos moldam o metabolismo dos macrófagos e a morfologia das mitocôndrias por meio de eventos de fissão/fusão, os quais orquestram o metabolismo celular e as funções das mitocôndrias. Os macrófagos devem alterar rapidamente seu metabolismo de acordo com sinais presentes em seu microambiente, como citocinas, fatores de crescimento, hormônios e produtos microbianos, para adquirir diferentes fenótipos e estados funcionais necessários para a adaptação de sua função. Os macrófagos ativados têm grande demanda metabólica que estão intimamente ligadas à bioenergética mitocondrial. No entanto, ainda é muito pouco compreendido como macrófagos teciduais residentes adaptam seu metabolismo, tais como macrófagos residentes no tecido adiposo ou no cérebro (microglia), tanto em circunstâncias fisiológicas quanto patológicas. Em geral, esse projeto está centrado na hipótese de que as vias metabólicas celulares (glicólise, lipólise, lipogênese, biossíntese e degradação de aminoácidos, transporte de moléculas por transportadores carreadores solúveis-SLCs, dentre outras) e fatores derivados de diferentes tecidos orquestram a função dos macrófagos teciduais residentes. O objetivo geral é determinar como os macrófagos residentes dos tecidos adaptam seu metabolismo para cumprir sua função durante a saúde e a doença. Para isso, iremos (i) avaliar como a dinâmica mitocondrial regula o fenótipo e função dos macrófagos, (ii) investigar o papel dos principais fatores de transcrição, como AHR e HIF-1±, e também do sensor metabólico mTOR, na regulação do metabolismo e função dos macrófagos, (iii) determinar o espectro de fenótipos de macrófagos no tecido adiposo por sequenciamento de RNA de célula única, (iv) descrever os SLCs envolvidos na resposta de macrófagos contra agentes infecciosos e (v) analisar o envolvimento de fatores derivados de tecidos, como leptina e FAHFAs no fenótipo e função dos macrófagos e sua importância para a resistência à insulina induzida pela inflamação do tecido adiposo e ativação da microglia durante a obesidade. Este projeto visa trazer novos conhecimentos no campo do imunometabolismo para aprofundar nosso entendimento sobre a regulação imunometabólica de macrófagos residentes em tecidos. Esta proposta oferece abordagens para compreender novos mecanismos sobre como a adaptação metabólica dos macrófagos influencia o desenvolvimento de doenças autoinflamatórias, metabólicas e infecciosas com grande potencial para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas visando o bem-estar do paciente. Os resultados obtidos nesta proposta podem levar à descoberta de mecanismos ainda desconhecidos e possivelmente novos alvos para o desenvolvimento de drogas para o tratamento de doenças inflamatórias. (AU)
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