Investigação dos efeitos antineoplásicos de novos inibidores de PIP4K2 e HDAC em neoplasias hematológicas

• Processo: 21/11606-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Leticia Veras Costa Lotufo ; Roberto Parise Filho
• Assunto(s): Hematologia Neoplasias hematológicas Leucemia Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular PIP4K2 Epigênese genética Antineoplásicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Hdac | Inibidores Farmacológicos | Leucemia Aguda | Neoplasias hematológicas | Pip4K2 | Hematologia

Resumo

A hematopoese é um processo hierárquico altamente organizado responsável pela produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Em processos neoplásicos, ocorrem alterações nos mecanismos regulatórios levando à substituição de células saudáveis por células neoplásicas e consequente supressão da hematopoese normal. Apesar dos grandes avanços no entendimento da biologia das neoplasias hematológicas nos últimos anos, as opções terapêuticas ainda permanecem limitadas. Nesse contexto, (i) as proteínas da família PIP4K2 podem exercer um papel na patogênese e no prognóstico das leucemias agudas e (ii) o aumento da atividade das HDAC promove a compactação da cromatina e a repressão da expressão de genes específicos contribuindo para o fenótipo maligno. Assim o presente projeto de pesquisa busca atuar em duas frentes distintas na tentativa da ampliação do arsenal antineoplásico contra essas doenças. A primeira frente de estudo é a caracterização dos efeitos celulares e moleculares de um novo inibidor farmacológico de PIP4K2 em modelos pré-clínicos de leucemias humanas. A segunda frente de estudo é a busca de novos inibidores de HDAC com maior potência e seletividade para avanços na farmacologia dos moduladores epigenéticos, sendo que compostos inéditos e sintetizados em colaboração na nossa instituição serão testados. Nossa expectativa é gerar provas-de-conceito em farmacologia celular e molecular e fornecer oportunidades para o desenvolvimento de novas terapias para as neoplasias hematológicas. (AU)

Publicações científicas

(29)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VICARI, HUGO PASSOS; GOMES, RALPH DA COSTA; LIMA, KELI; ROSSINI, NICOLAS DE OLIVEIRA; RODRIGUES JUNIOR, MANOEL TRINDADE; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; COELHO, FERNANDO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Cyclopenta[ b ]indoles as novel antimicrotubule agents with antileukemia activity. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 99, p. 11-pg., 2024-06-01. (19/01700-2, 19/23864-7, 21/11606-3, 13/07600-3, 21/01460-1)

TAVARES, MAURICIO T.; KRUEGER, ARNE; YAN, SUN L. REI; WAITMAN, KAROLINE B.; GOMES, VINICIUS M.; DE OLIVEIRA, DAFFINY SUMAM; PAZ, FRANCIARLI; HILSCHER, SEBASTIAN; SCHUTKOWSKI, MIKE; SIPPL, WOLFGANG; et al. 1,3-Diphenylureido hydroxamate as a promising scaffold for generation of potent antimalarial histone deacetylase inhibitors. SCIENTIFIC REPORTS, v. 13, n. 1, p. 20-pg., 2023-11-30. (18/08820-0, 18/10150-3, 20/04923-0, 21/00124-8, 18/18257-1, 21/08260-8, 15/26722-8, 18/15549-1, 22/12468-6, 17/26358-0, 21/11606-3, 17/03966-4, 22/07275-4)

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DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CALIL, FELIPE ANTUNES; MORENO, NATALIA CESTARI; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; DE MORAES, LUIZ ALBERTO BERALDO; JIMENEZ, PAULA CHRISTINE; MENCK, CARLOS FREDERICO MARTINS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. Exploring pradimicin-IRD antineoplastic mechanisms and related DNA repair pathways. Chemico-Biological Interactions, v. 371, p. 10-pg., 2023-01-14. (17/24993-0, 18/17595-0, 14/50926-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 19/19435-3, 15/17177-6)

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DE QUEIROZ, GUSTAVO NERY; LIMA, KELI; CIPELLI, MARCELLA; TOMAZ, VICTORIA; CORTEZ, LUIZ GUSTAVO FERREIRA; SILVAD, MARINA DE FRANCA BASTO; GUEDES, RAFAEL LUCAS MUNIZ; CAMPREGHER, PAULO VIDAL; REGO, EDUARDO MAGALHAES; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA; et al. Metabolic reprogramming represents a targetable mechanism to overcome acquired resistance to venetoclax in acute myeloid leukemia. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1872, n. 1, p. 12-pg., 2025-10-02. (23/07482-2, 23/01331-2, 23/08735-1, 23/12246-6, 21/11606-3, 24/02796-1)

LIMA, KELI; NOGUEIRA, FREDERICO LISBOA; CIPELLI, MARCELLA; CARVALHO, MARIA FERNANDA LOPES; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; DA SILVA, WELLINGTON FERNANDES; CAVAGLIERI, RITA DE CASSIA; NARDINELLI, LUCIANA; LEAL, ALINE DE MEDEIROS; VELLOSO, ELVIRA DEOLINDA RODRIGUES PEREIRA; et al. Potency and efficacy of pharmacological PIP4K2 inhibitors in acute lymphoblastic leukemia. European Journal of Pharmacology, v. 977, p. 11-pg., 2024-06-11. (21/11606-3, 20/12842-0)

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DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; FERRAZ, WITOR RIBEIRO; LIMA, KELI; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; GATTI, FERNANDO MOURA; ALVES, RODRIGO HELENO; TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE GOULART; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Screening for Antileukemia Agents in FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3)-Mutated Acute Myeloid Leukemia Cells. ACS PHARMACOLOGY & TRANSLATIONAL SCIENCE, v. 8, n. 8, p. 11-pg., 2025-07-22. (21/11606-3, 23/12246-6, 22/03316-8)

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LIMA, KELI; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; LINS DE MIRANDA, LIVIA BASSANI; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LEANDRO, GIOVANA DA SILVA; WEINHAUSER, ISABEL; CAVAGLIERI, RITA DE CASSIA; LEAL, ALINE DE MEDEIROS; DA SILVA, WELLINGTON FERNANDES; ALENCAR DE LIMA LANGE, ANA PAULA; et al. The PIP4K2 inhibitor THZ-P1-2 exhibits antileukemia activity by disruption of mitochondrial homeostasis and autophagy. BLOOD CANCER JOURNAL, v. 12, n. 11, p. 11-pg., 2022-11-09. (15/09228-0, 20/12842-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 17/23117-1)

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GARNIQUE, ANALI DEL MILAGRO BERNABE; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; PARDUCCI, NATALIA SUDAN; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; WAITMAN, KAROLINE DE BARROS; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; PARISE-FILHO, ROBERTO; MACHADO-NETO, JOA AGOSTINHO. Hybrid histone deacetylase-kinase inhibitor potentiates venetoclax-induced cell death in chronic lymphocytic leukemia. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 47, n. 2, p. 5-pg., 2025-04-01. (23/12246-6, 21/11606-3, 24/07723-2, 21/08260-8)

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LIMA, KELI; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; GARNIQUE, ANALI DEL MILAGRO BERNABE; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; DO NASCIMENTO, MARIANE CRISTINA; ALCANTARA, GUILHERME AUGUSTO SOUSA; MACHADO-SANTELLI, GLAUCIA MARIA; REGO, EDUARDO MAGALHAES; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. The Multikinase Inhibitor AD80 Induces Mitotic Catastrophe and Autophagy in Pancreatic Cancer Cells. CANCERS, v. 15, n. 15, p. 14-pg., 2023-08-01. (19/23864-7, 21/11606-3, 20/12842-0, 22/03316-8, 19/25421-5)

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WAITMAN, KAROLINE B.; DE ALMEIDA, LARISSA C.; PRIMI, MARINA C.; CARLOS, JORGE A. E. G.; RUIZ, CLAUDIA; KRONENBERGER, THALES; LAUFER, STEFAN; GOETTERT, MARCIA INES; POSO, ANTTI; VASSILIADES, SANDRA V.; et al. HDAC specificity and kinase off-targeting by purine-benzohydroxamate anti-hematological tumor agents. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 263, p. 18-pg., 2023-11-20. (23/07455-5, 21/08260-8, 22/12468-6, 21/11606-3, 22/07275-4)