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Associação de terapia celular e terapia gênica para indução do gene TRAIL (Ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral) visando o bloqueio da fibrose renal em modelo de doença renal crônica experimental

Resumo

A fibrose tubulointersticial é a via final comum das nefropatias, que levam ao desenvolvimento de doença renal crônica (DRC) e à perda progressiva da função renal, culminando com a necessidade de terapia renal substitutiva. Até o momento, nenhum tratamento se mostrou eficaz em reverter a fibrose associada à DRC na prática clínica. Os miofibroblastos, células efetoras da fibrose renal, que contribuem para o estabelecimento e progressão da fibrogênese, apresentam expressão constitutiva elevada de receptores de morte (DR - death receptor), que os tornam sensíveis à morte celular induzida pelo ligante indutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral (TRAIL). O TRAIL é uma proteína transmembrana capaz de induzir apoptose via ligação aos DR, sendo importante na regulação da sobrevivência celular e da inflamação. A habilidade do TRAIL de induzir a apoptose seletiva em células de câncer, poupando as normais, levou ao uso desta proteína como estratégia molecular anticâncer. Esta seletividade específica pelas células de câncer baseia-se na expressão de receptores DR4 e DR5 nessas células. O sucesso da utilização de TRAIL na terapia anticâncer despertou o interesse de investigar o papel do TRAIL em outras células que sofrem diferenciação fenotípica e morfológica, como fibroblastos, que sofrem transdiferenciação em miofibroblastos. Neste contexto, estratégias de bloqueio ou erradicação de miofibroblastos representam uma alternativa interessante para prevenir e/ou reverter a fibrogênese no rim. O TRAIL já foi descrito como protetor renal, uma vez que estudos experimentais demonstraram que camundongos diabéticos knockout para TRAIL apresentam aumento da proteinúria, fibrose e inflamação renal. Adicionalmente, em modelos de nefropatia diabética, o tratamento com TRAIL recombinante melhorou as alterações morfológicas e bloqueou a expressão de genes pró-fibróticos. Os efeitos antifibróticos parecem estar relacionados à elevada expressão de DR nos miofibroblastos, tornando-os sensíveis à apoptose induzida por TRAIL. Resultados preliminares realizados durante meu doutorado-sanduiche no Center for Nanomedicine - Johns Hopkins University, mostraram um aumento do RNAm do DR5 nos miofibroblastos renais. A curta meia-vida do TRAIL recombinante limita o sucesso da administração de TRAIL exógeno. Para superar essas limitações, o presente projeto visa induzir a expressão de TRAIL através de terapia gênica. Para tanto, serão utilizadas células tronco como vetor do gene TRAIL para viabilizar o delivery e permitir a indução da síntese da proteína TRAIL no tecido renal. Esta estratégia é inovadora e promissora para o bloqueio/reversão da fibrose, devido ao potencial anti-fibrótico do TRAIL associado aos efeitos renoprotetores induzidos pelas células tronco já descritos. No presente estudo será utilizado o modelo de nefropatia por administração de ácido fólico (NAF), recém padronizado no nosso laboratório. Assim, o objetivo do presente estudo é analisar o efeito da combinação da terapia celular e gênica, via transferência do gene TRAIL carreado por células tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo (CTmTA), em modelo de doença renal fibrogênica. Portanto, o estudo visa demonstrar que a terapia com o gene TRAIL associada as CTmTA possa se estabelecer como nova terapêutica para fibrose renal através da indução da apoptose seletiva de miofibroblastos, assim como, a regulação negativa simultânea de múltiplos marcadores fibróticos importantes para instalação e manutenção da fibrose renal. (AU)

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