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Investigação dos mecanismos moleculares e celulares da herança oligogênica no Transtorno do espectro autista

Processo: 21/14491-2
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2022 - 30 de junho de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Andréa Laurato Sertié
Beneficiário:Andréa Laurato Sertié
Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Alexander Henning Ulrich ; Davi Coe Torres ; Karina Griesi Oliveira ; Maria Rita dos Santos e Passos Bueno ; Murilo Castro Cervato ; Thiago Pinheiro Arrais Aloia
Assunto(s):Biologia celular e molecular  Transtorno do espectro autista  Sequenciamento de nova geração  Sequenciamento completo do exoma  Edição de RNA  CRISPR-Cas9  Variantes genéticas  Herança multifatorial 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Edição gênica por CRISPR-Cas9 | Herança oligogênica | Organoides cerebrais | sequenciamento de nova geração | Transtorno do Espectro Autista | Variantes genéticas de risco | Biologia Molecular e Celular

Resumo

Um dos maiores desafios no estudo da genética do transtorno do espectro autista (TEA) é determinar quais dentre as diversas variantes genéticas identificadas pelas análises genômicas são as que estão de fato envolvidas na etiologia do transtorno em cada paciente, e como essas variantes convergem em vias biológicas comuns que resultam no TEA. Recentemente, por meio do sequenciamento do exoma completo (WES) de 291 indivíduos brasileiros com TEA e seus genitores, identificamos em um dos afetados, duas variantes missense raras em heterozigose composta no gene RELN, e uma variante de splicing de novo rara no gene CACNA1H. RELN codifica Relina, uma glicoproteína secretada que controla migração neuronal e funcionamento das sinapses, e CACNA1H codifica a subunidade ±¹ do canal de cálcio tipo-T Cav3.2 que regula excitabilidade neuronal. Utilizando células neuroprogenitoras derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas desse indivíduo com TEA e de indivíduos controles, mostramos que as variantes em RELN e CACNA1H são deletérias e que existe uma interação anormal entre esses genes mutados por meio da via de sinalização mTORC1. Ainda, após reanalise dos nossos dados de WES e análise dos dados de sequenciamento do genoma completo (WGS) de uma coorte maior de indivíduos com TEA, a coorte MSSNG composta por 5.102 indivíduos com TEA e seus genitores, verificamos que a coocorrência de variantes de risco em ambos os alelos de genes da via da Relina e em um dos alelos de genes de canais de cálcio está significativamente enriquecida em indivíduos com TEA (p=0,004), em um modelo de herança oligogênica. Entretanto, ainda é desconhecido como esses genes mutados alteram o desenvolvimento cerebral e levam ao TEA. O presente projeto tem como objetivos principais explorar: i) os fenótipos e tipos celulares alterados pela ação sinérgica dos genes RELN e CACNA1H mutados e aqueles que são únicos de cada gene mutado por meio das metodologias de edição gênica por CRISPR-Cas9 e de organoides cerebrais; ii) os possíveis enriquecimentos de combinações de variantes de risco em indivíduos com TEA que seguem o modelo de herança oligogênica por meio da análise dos dados de WES e WGS de grandes coortes de indivíduos com TEA. Os resultados deste projeto fornecerão maior elucidação sobre os mecanismos das interações gênicas e combinações de variantes necessárias para causar TEA. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TELES E SILVA, ANDRE LUIZ; YOKOTA, BRUNO YUKIO; SERTIE, ANDREA LAURATO; ZAMPIERI, BRUNA LANCIA. Generation of Urine-Derived Induced Pluripotent Stem Cells and Cerebral Organoids for Modeling Down Syndrome. STEM CELL REVIEWS AND REPORTS, v. N/A, p. 8-pg., . (19/08655-2, 21/14491-2, 19/04859-2, 18/15371-8)

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