Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico

• Processo: 21/14534-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Adriana Castello Costa Girardi
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alicia Ann McDonough ; Caio de Assis Moura Tavares ; Deborah Schechtman ; Eduardo Festozo Vicente ; Gustavo Henrique Goulart Trossini ; Luciano Ferreira Drager ; Lucília Maria Abreu Lessa Leite Lima ; Matthew Alexander Bailey ; RAVI NISTALA ; Weverton Machado Luchi
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/02263-3 - Mecanismos subjacentes ao efeito inibitório das gliflozinas sobre a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal, AP.R; 24/02707-9 - Efeitos diretos dos inibidores de SGLT2 em células cardíacas expostas a toxinas urêmicas, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/12087-0 - Inibidores de SGLT2 na Hipomagnesemia Induzida por Cisplatina: Mecanismos Moleculares e Abordagem Translacional, BP.PD; 24/14474-9 - Mecanismos subjacentes à influência dos inibidores de SGLT2 na função do túbulo contorcido distal, BE.PQ; 24/21069-3 - Isolamento, identificação e validação de novos alvos tubulares renais das gliflozinas, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 24/01750-8 - Síntese, purificação e caracterização de peptídeos FLAG e análogos para imobilização de inibidores de SGLT2 ou iSGLT2 para avaliação de seus alvos cardíacos e renais, BP.IC; 23/13659-2 - Interação bidirecional entre o SGLT2 e o NHE3 em túbulo proximal renal, BP.IC; 23/16220-1 - Caracterização Bioquímica da Interação NHE3-dipeptidil peptidase 4 em túbulo proximal renal, BP.TT; 23/03620-1 - Papel do GLP-1 endógeno na proteção contra a hipertensão sal-sensível, BP.DD; 22/15827-7 - Prejuízo da biodisponibilidade do GLP-1 pós-prandial e da ativação do GLP-1R renal na hipertensão experimental: papel do consumo de sal, BP.IC; 23/00268-5 - Isolamento, identificação e validação de novos alvos tubulares renais das gliflozinas, BP.PD; 22/14554-7 - Caracterização Bioquímica da Interação NHE3-dipeptidil peptidase 4 em túbulo proximal renal, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Túbulos renais Hipoglicemiantes Controle da glicemia Peptídeo 1 semelhante ao glucagon Inibidores do transportador 2 de sódio-glicose NHE3 Dipeptidil peptidase 4 Hipertensão Magnésio Proteômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dipeptidil peptidase 4 | Função Tubular Renal | hipertensão arterial | Nhe3 | peptídeo-1 semelhante ao glucagon | Sglt2 | Fisiologia Renal

Resumo

Em conjunto, os três subprojetos que compõem esta proposta visam elucidar mecanismos moleculares inéditos subjacentes às ações tubulares renais de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos. O primeiro subprojeto destina-se a definir as bases moleculares dos efeitos tubulares renais das gliflozinas. Mais especificamente, investigaremos os mecanismos pelos quais a inibição farmacológica e/ou genética do cotransportador Na+/glicose do tipo 2 (SGLT2) reduz a atividade da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal. Adicionalmente, testaremos a hipótese de que as gliflozinas atenuam a hipomagnesemia induzida por cisplatina por meio da suprarregulação de transportadores de membrana e/ou canais iônicos que medeiam a reabsorção renal de magnésio. Ademais, investigaremos se as ações tubulares renais das gliflozinas podem ser mediadas por outros alvos para além do SGLT2 e isolaremos, identificaremos e validaremos estes potenciais alvos. No segundo subprojeto, pretendemos testar a hipótese de que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) endógeno confere proteção contra a hipertensão sal sensível. Verificaremos também se existe associação entre o prejuízo da biodisponibilidade do GLP-1 e os níveis pressóricos e marcadores de ativação de sistemas neuro-humorais intrarrenais em modelos experimentais de hipertensão arterial e em pacientes hipertensos. No terceiro subprojeto, nos propomos a desvendar o papel fisiológico e fisiopatológico da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP4) em túbulo proximal renal. Estudos serão conduzidos visando compreender a interrelação entre a DPP4, o NHE3 e a angiotensina II em condições fisiológicas e o papel destas interações na fisiopatologia da hipertensão arterial, considerando a influência do dimorfismo sexual. Adicionalmente, experimentos de proteômica e fosfoproteômica serão realizados visando identificar proteínas diferencialmente expressas e diferencialmente fosforiladas em tecido renal de camundongos com nocaute específico da DPP4 em túbulo proximal. Os resultados obtidos por meio deste projeto poderão fornecer maior compreensão sobre o papel dos rins na manutenção da homeostase volêmica, pressórica e glicêmica e de como perturbações da função tubular renal podem contribuir para a fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Ademais, nossos achados poderão viabilizar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas bem como prover bases científicas para um melhor manejo farmacológico de pacientes com doenças cardiovasculares, renais e metabólicas. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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BRAGA, GABRIELA CATAO D.; RIBEIRO-SILVA, JOAO CARLOS; BOARO, ANDREIA; MARTINS, FLAVIA LETICIA; MAUAD, THAIS; TAVARES, CAIO A. M.; TEIXEIRA, LISETE RIBEIRO; CARAMELLI, BRUNO; GIRARDI, ADRIANA C. C.. Restoring lung renin-angiotensin system balance through blood pressure control. Clinical Science, v. 139, n. 3, p. 13-pg., 2025-02-01. (20/05338-3, 21/14534-3)

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CASTRO, PAULO C.; SANTOS-RIOS, THIAGO M.; MARTINS, FLAVIA L.; CRAJOINAS, RENATO O.; CAETANO, MARCOS V.; LESSA, LUCILIA M. A.; LUCHI, WEVERTON M.; MCCORMICK, JAMES A.; GIRARDI, ADRIANA C. C.. Renal upregulation of NCC counteracts empagliflozin-mediated NHE3 inhibition in normotensive but not in hypertensive male rat. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY, v. 326, n. 6, p. 17-pg., 2024-06-01. (21/14534-3, 16/22140-7)

GIRARDI, ADRIANA C. C.. Cellular and molecular mechanisms of antidiabetics beyond glycemic control. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY, v. 327, n. 1, p. 2-pg., 2024-07-27. (21/14534-3)

GIRARDI, ADRIANA C. C.; POLIDORO, JULIANO Z.; CASTRO, PAULO C.; PIO-ABREU, ANDREA; NORONHA, IRENE L.; DRAGER, LUCIANO F.. Mechanisms of heart failure and chronic kidney disease protection by SGLT2 inhibitors in nondiabetic conditions. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY, v. 327, n. 3, p. 20-pg., 2024-09-17. (21/14534-3, 19/23496-8)

BENETTI, ACARIS; RIBEIRO-SILVA, JOAO CARLOS; GOMEZ, LUZ M.; TAVARES, CAIO A. M.; BENSENOR, ISABELA J.; LOTUFO, PAULO A.; TITAN, SILVIA M. O.; GIRARDI, ADRIANA C. C.. Association of urinary dipeptidyl peptidase 4 activity with clinical outcomes in people with chronic kidney disease. SCIENTIFIC REPORTS, v. 15, n. 1, p. 10-pg., 2025-07-02. (21/14534-3, 16/22140-7, 11/17341-0)