Validação químico-genética de alvos moleculares para Doença de Chagas

• Processo: 21/14741-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Artur Torres Cordeiro
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Gustavo Fernando Mercaldi
• Assunto(s): Farmacologia Desenvolvimento de fármacos Descoberta de drogas Tripanossomicidas Doença de Chagas Trypanosoma cruzi Cristalografia de proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cristalografia de Proteínas | descoberta de fármacos | mecanismo de ação | Trypanosoma cruzi | descoberta de fármacos

Resumo

A validação de um alvo molecular é uma etapa fundamental no processo de pesquisa e desenvolvimento de fármacos. Este projeto tem como objetivo avançar com a caracterização e validação de quatro "potenciais" alvos do protozoário Trypanosoma cruzi, agente causador da doença de Chagas. Estes alvos são as enzimas L-threonine dehydrogenase (TcTDH), inosine-5-monophosphate dehydrogenase (TcIMPDH), NADPH-dependent Malic Enzyme (TcME) e glucose-6-phosphate dehydrogenase (TcG6PDH). As enzimas TcTDH e TcIMPDH foram parcialmente caracterizadas no projeto anterior (Auxílio Regular FAPESP, n. 2018/22202-8). Neste projeto pretendemos finalizar a caracterização da regulação alostérica destas enzimas e ampliar os experimentos de high throughput screening para selecionar inibidores mais potentes e seletivos nos ensaios in vitro contra o parasita. Concomitante aos estudos com a TcTDH e TcIMPDH, daremos sequência a validação químico-genética das enzimas TcME e TcG6PDH, para as quais já foram estabelecidas variantes resistentes aos inibidores específicos de cada alvo (resultados preliminares). Estes inibidores foram identificados por ensaios de HTS realizados anteriormente (Mercaldi, G.F., 2014 e Ranzani, A. T, 2017) e as variantes resistentes foram selecionadas pela aluna de doutoramento da aluna Amanda G. Eufrásio. Se bem-sucedido, este projeto completará as provas de princípios necessárias para se avançar com candidatos a fármacos, com mecanismos de ação determinados, para as etapas pré-clínicas do desenvolvimento de novos medicamentos contra a doença de Chagas. (AU)