Dinâmica molecular e aprendizagem de máquinas na análise do impacto de resíduos-chave de variantes na interação das proteínas humanas ACE2 e TMPRSS2 com spike do SARS-CoV2

• Processo: 22/03038-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Silvana Giuliatti
• Beneficiário: Silvana Giuliatti
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Infecções por Coronavirus SARS-CoV-2 COVID-19 Glicoproteína da espícula de Coronavirus Enzima conversora da angiotensina 2 Serina proteases Polimorfismo genético Simulação de dinâmica molecular Biologia computacional Aprendizado computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Covid19 | Polimorfismos | simulações moleculares | bioinformática

Resumo

Sabe-se que a afinidade de ligação entre a proteína Spike (S) e os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e protease transmembranal de serina II (TMPRSS2) é um dos principais fatores determinantes na taxa de replicação do SARS-CoV-2 (do inglês Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus-2) e que tais interações afetam diretamente no agravamento do quadro clínico do paciente infectado. SARS-CoV-2 é um vírus de RNA e apresenta uma taxa de mutação mais alta que um vírus de DNA. Essa característica do vírus está muito bem representada pelas variantes que surgiram nesses últimos dois anos de pandemia. Estudos sugerem que polimorfismos genéticos presentes em regiões codificadoras dos alvos ACE2 e TMPRSS2 podem afetar suscetibilidade, gravidade e desfecho clínico dos pacientes acometidos por esta doença. Entretanto, como essas mutações e polimorfismos, encontrados em diferentes populações, contribuem para melhorar a estabilidade e afinidade de interação entre os complexos SARS-CoV2-ACE2 e SARS-CoV2-TMPRSS2 não é totalmente compreendido. A análise de modos normais dos movimentos conformacionais das estruturas, assim como dinâmica molecular são exemplos de abordagens empregadas na tentativa de alcançar total compreensão do processo. Esses métodos geram grandes quantidades de dados, mas não permitem extrair importantes características, como regiões ou resíduos na interação das estruturas que possam contribuir significantemente na interação entre as proteínas. Algumas dessas diferenças podem ser sutis e somente observadas ao nível molecular entre estados levemente perturbados. Assim, interpretar e extrair informações dessas trajetórias não é um processo simples. Métodos de aprendizado de máquinas são usados em análises de grande quantidade de dados, pois reduzem a dimensionalidade do problema. Portanto, propõe-se nesse projeto usar simulações de dinâmica molecular e abordagens de aprendizado de máquina a fim de revelar as diferenças em linhagens de SARS-CoV-2, a fim de investigar o impacto da variabilidade genética do SARS-CoV-2 e dos polimorfismos de ACE2 e TMPRSS2 na região de interação. (AU)