Metabolismo no microambiente e o papel das trocas metabólicas na progressão tumoral

• Processo: 21/05726-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Pesquisadores associados: Adriana Franco Paes Leme ; Douglas Adamoski Meira ; Gabriela Maciel Vieira ; Guilherme Henrique Tamarindo ; Renata Spagolla Napoleão Tavares ; Tiago Góss dos Santos
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/08508-8 - EMU concedido no processo* 2021/05726-6: MuviCyte, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/03294-0 - Uso de nanopartículas híbridas funcionalizadas com aptâmeros com dupla-resposta: imunoterapia e identificação de células circulantes tumorais de mama, BP.PD; 22/13863-6 - Identificação de novas enzimas metabólicas com capacidade de filamentação definida por microscopia eletrônica de transmissão, BP.DR; 24/10896-6 - Glutaminase 2 e o remodelamento do microambiente imune no câncer de mama estrógeno-positivo induzido em camundongos transgênicos por edição genômica com CRISPR/Cas9, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 24/05194-2 - Caracterização de células tumorais murinas para aplicação como modelo experimental no estudo do microambiente no câncer de mama., BP.TT; 23/17617-2 - Análise da formação de agregados das enzimas metabólicas GS e ALDH2 e seu impacto na função mitocondrial, BP.IC; 23/12636-9 - Desenvolvimento de ferramentas de CRISPR-Cas9 para o estudo da estrutura mitocondrial por microscopia de expansão, BP.IC; 23/01388-4 - Identificação de novas enzimas com capacidade de agregação em condições de privação de nutrientes e o papel do mesmo na progressão tumoral., BP.PD; 20/11992-8 - Estudo do impacto da glutaminase 2 no microambiente imune e no desenvolvimento de Câncer de Mama Estrógeno-Positivo, BP.PD; 19/24563-0 - Avaliação da sinergia entre imunoterapia de bloqueio de ponto de checagem com anti-PD-1 e inibição de glutaminase no tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neoplasias Neoplasias mamárias Glutamina Metabolismo mitocondrial Metabolismo tumoral Polimerização
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Câncer de mama | glutamina | metabolismo mitocondrial | microambiente tumoral imune | Polimerizacao Enzimatica | metabolismo tumoral

Resumo

Para sustentar a alta taxa proliferativa, células tumorais apresentam demanda aumentada por precursores biossintéticos usados na síntese de macromoléculas que irão compor as células filhas. Para tanto, tumores consomem uma grande quantidade de glicose e glutamina, principalmente. A alteração na metabolização de nutrientes tem sido relacionada com filamentação de enzimas, um processo conservado de leveduras a células de mamíferos, mas ainda pouco compreendido do ponto de vista da transformação tumoral. Além disto, evidências recentes sugerem que a desregulação do metabolismo tumoral desempenha um papel crucial na inibição da resposta imune antitumoral e, assim, na progressão e metástase. Sabe-se que em um microambiente imunossupressor, linfócitos e macrófagos operam com uma desvantagem metabólica, uma vez que são submetidos a escassez de fontes de carbono cruciais (glicose e glutamina) e aumento de sinais inibitórios. O tema desta proposta é o estudo dos mecanismos moleculares por detrás da desregulação do metabolismo de nutrientes e o seu papel na relação de células tumorais de mama com as células do sistema imune infiltradas no microambiente e a progressão tumoral dependente desta interação. Em específico, nós estipulamos duas HIPÓTESES, associadas às quais temos dois objetivos: hipótese 1: GLS e GLS2, isoenzimas codificadas por genes distintos, estão relacionados com a presença de perfil de infiltrados imunes distintos em câncer de mama; estes perfis ditam diferentes respostas imunes ao tumor. objetivo 1: Estudar se há sinergia entre a inibição de GLS (ou sua manipulação gênica) e imunoterapia com anticorpo anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1) sobre tumores de mama triplo negativo (sem expressão de receptores hormonais) e confirmar se alta expressão/atividade de GLS corresponde ao perfil imune do tipo HOT (inflamado) predito in silico; Estudar se alta expressão/atividade de GLS2 em tumores ER+ se relacionam com tumores do tipo COLD (imunossuprimido) e se a expressão de GLS2 se relaciona com resistência a terapias hormonais. 2. hipótese 2: GLS e outras enzimas metabólicas filamentam em células, em um processo dirigido por estresse nutricional e sob o controle de lesões genéticas tumorais. OBJETIVO 2: Verificar o impacto da filamentação de GLS para mitofagia celular sob privação de glutamina e buscar, em um grupo de 14 enzimas metabólicas, outras que também filamentam sob estresse nutricional (glicose ou glutamina); verificar a vias de sinalização oncogênicas que impactam estes fenômenos e sua importância em massas tumorais. Unindo estas duas áreas de atuação, vamos indagar o impacto da filamentação de GLS e outras enzimas caracterizadas por nós no perfil de metabólitos e células imunes infiltradas nas massas tumorais. Uma vez que a filamentação aparenta obedecer a processos de estresse nutricional e estes fenômenos afetam o perfil e atividade das células imunes, preconizamos que possa haver relação direta entre eles. Assim, vamos avançar em duas áreas recentes e inovadoras de pesquisa: 1. o estudo da filamentação enzimática, com técnicas modernas de determinação estrutural como microscopia de partículas únicas em condições criogênicas e in situ de lamelas celulares avaliadas por tomografia eletrônica; 2. interface entre o metabolismo de glutamina no microambiente tumoral e o fenótipo e atividade de células do sistema imune infiltradas, estudo este que irá se beneficiar do uso de modelos tumorais fisiologicamente relevantes tais como tumores de paciente implantados em camundongos e organóides tumorais. Uma compreensão aprofundada dos desafios metabólicos tanto em nível molecular quanto no microambiente tumoral, e seus impactos sobre a aptidão metabólica das células de câncer e células imune, pode contribuir para a descoberta de novas abordagens combinando fragilidades metabólicas e imunoterapia. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

UNTERGASSER, ANDREAS; HELLEMANS, JAN; PFAFFL, MICHAEL W.; RUIJTER, JAN M.; VAN DEN HOFF, MAURICE J. B.; DRAGOMIR, MIHNEA P.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DIAS, SANDRA MARTHA GOMES; REIS, RUI MANUEL; FERRACIN, MANUELA; et al. Disclosing quantitative RT-PCR raw data during manuscript submission: a call for action. MOLECULAR ONCOLOGY, v. 17, n. 5, p. 5-pg., 2023-03-27. (21/05726-6)