Papéis do sistema melatonérgico no desenvolvimento de Leucemias Mielóides Agudas

• Processo: 22/09336-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes
• Beneficiário: Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: João Agostinho Machado Neto ; Regina Pekelmann Markus ; Zulma Felisbina da Silva Ferreira
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Neoplasias hematológicas Leucemia mieloide aguda Células-tronco mesenquimais Conexinas Melatonina Hormônio da glândula pineal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer hematológico | células mesenquimais | conexinas | eixo imune-pineal | leucemia mielóide aguda | melatonina | Neuroimunoendocrinologia

Resumo

Alterações no microambiente da Medula Óssea (MO), via produção inadequada de mediadores imunológicos/hormonais e interações desreguladas entre células hematopoiéticas e mesenquimais, estão associadas com o desenvolvimento da Leucemia Mielóide Aguda (LMA). TNF medular induz a produção local de melatonina que regula a autorrenovação e retenção de células tronco hematopoiética na MO. Apesar da melatonina produzida por alguns tipos de tumores sólidos ser um fator prognostico positivo, análises prévias de bancos de dados públicos indicam que altos niveis de melatonina medular estão associados com menor sobrevivência de pacientes com LMA. Nesse projeto, avaliaremos o papel do sistema melatonérgico na LMA, associando análises bioinformáticas e estudos em linhagens de células de LMA e mesenquimais humanas. Dados prévios permitem hipotetizar que o ambiente inflamatório aumenta a produção de melatonina em células leucêmicas via ativação do NF-ºB. Testaremos também se a melatonina aumenta expressão da conexina Cx43, favorecendo a comunicação entre células tumorais e mesenquimais via junções comunicantes e nanotubos de tunelamento. Isso favorece a transferência de mitocôndrias para as células tumorais, aumentando sua sobrevivência e resistência a quimioterápicos. Por fim, vista que Cx43 aumenta a saída de ATP das células, a melatonina aumentaria a atividade de receptores purinérgicos P2X7, reforçando o aspecto inflamatório do microambiente tumoral. (AU)