Screening de drogas que atravessam a barreira hemtoencefálica na identificação de novas terapias em tumores de SNC e Leucemias Linfoides Agudas Pediátricas

• Processo: 22/09037-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2022 - 30 de novembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Scrideli
• Beneficiário: Carlos Alberto Scrideli
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Elvis Terci Valera ; Rodrigo Alexandre Panepucci
• Assunto(s): Oncologia pediátrica Hematologia Barreira hematoencefálica Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Programas de rastreamento Neoplasias do sistema nervoso central
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Barreira hematoencefálica | High Content Screening | Leucemia linfoide aguda | Novas terapias | tumores de SNC | Oncologia e Hematologia Pediátrica

Resumo

As leucemias linfoides agudas (LLA) e os tumores do sistema nervoso central (SNC) representam o maior grupo de tumores na infância. Apesar dos avanços terapêuticos o prognóstico dos tumores de SNC ainda é reservado, e seguem sendo a principal causa de mortalidade por câncer em crianças. Nas LLA apesar de um melhor prognóstico, 10-15% das crianças recidivam e em 40% dos casos apresentam infiltração do SNC. A quimiorresistência e falhas terapêuticas frequentemente observadas nesses tumores têm sido atribuídas em boa parte à incapacidade dos agentes quimioterápicos convencionais em cruzar a barreira hematoencefálica (BHE) e atingir seus alvos no tecido tumoral. Atualmente têm-se buscado novas abordagens e compostos terapêuticos que efetivamente ultrapassem a BHE e atinjam as células tumorais e levem a maiores taxas de sobrevida em tumores do SNC/LLA, ressaltando assim a importância da identificação de compostos com essas características para os tumores mais agressivos. A metodologia de screening de drogas associada ao HCS (High Content Screening) tem sido amplamente utilizada para avaliar a possível eficácia de combinação de drogas concomitantemente, além de permitir a visualização e acompanhamento de vários fenótipos celulares e localização de proteínas em ensaios pré-clínicos. Dessa forma, a hipótese deste projeto é que novos compostos, que ultrapassam a BHE, apresentem efeitos antitumorais promissores e/ou que sensibilizem as células tumorais aos quimioterápicos convencionais e ofereçam novas oportunidades terapêuticas para pacientes com tumores de SNC e leucemias. Para alcançar essa hipótese, iremos: 1) avaliar o efeito de compostos que ultrapassam a BHE na viabilidade de linhagens celulares de tu SNC e leucemias por meio de um screening de drogas utilizando HCS; 2) Identificar os compostos com efeitos antitumorais mais promissores; 3) Avaliar os efeitos dos compostos mais promissores na migração e invasão celular, por meio do HCS, utilizando essas linhagens; 4) Avaliar os efeitos da combinação de terapias convencionais de tratamento com os compostos selecionados como mais promissores por meio do HCS; 5) Avaliar por RNAseq as potenciais moléculas-alvo alteradas após o tratamento com os compostos mais promissores. (AU)