| Processo: | 22/12234-5 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de março de 2023 |
| Data de Término da vigência: | 28 de fevereiro de 2025 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos |
| Pesquisador responsável: | Marcio Vinicius Bertacine Dias |
| Beneficiário: | Marcio Vinicius Bertacine Dias |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Assunto(s): | Biologia estrutural Biofísica Enzimas Anti-infecciosos Tuberculose Mycobacterium tuberculosis Mutação de sentido incorreto |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Antimicrobianos | enzimas | mecanismos moleculares de resistência a antimicrobianos | mutações misenses | Mycobacterium tuberculosis | Tuberculose | biologia estrutural, bioquímica e biofísica |
Resumo
Tuberculose é uma das principais doenças infecciosas que aflige a humanidade, e que leva a mais de um milhão de mortes por ano em todo mundo. Devido ao intensivo uso de antimicrobianos no tratamento desta doença, a resistência é um fator extremamente preocupante e agrava significante a sua clínica terapêutica. Resistência aos principais antimicrobianos em uso, particularmente isoniazida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) e pirazinamida (PZA) são constantemente reportados para Mycobacterium tuberculosis, o que leva a necessidade do uso de outros antimicrobianos mais tóxicos e menos efetivos para o controle da doença. Especificamente, tanto para a INH como para PZA, a resistência está principalmente associada a genes envolvidos com as suas ativações ou nos seus alvos de inibição. Assim, mutações na catalase/peroxidase KatG, que catalisa a formação do aduto NAD-INH e da enzima enoil ACP redutase, InhA, são frequentemente encontradas em isolados clínicos resistentes a INH. O mesmo ocorre para a resistência à PZA, em que várias mutações no gene que codifica a enzima PcnA, que converte PZA em ácido pirazinóico (POA) e na enzima aspartato decarboxilase (PanD) que é inibida por essa molécula, também é frequentemente reportada. As enzimas que são considerados os alvos para as formas ativadas dos pró-fármacos INH e PZA são essenciais para a sobrevivência de M. tuberculosis, e, portanto, as mutações geralmente ocorrem na região promotora ou na região codificante dos seus genes, sendo geralmente missense. Embora já se tenha-se estudos bioquímicos, biofísicos e estruturais para alguns mutantes missense para as enzimas InhA e PanD, o número de mutações reportados na literatura é bastante vasto, o que limita o entendimento dos efetivos mecanismos moleculares envolvidos na resistência a esses antimicrobianos. Neste projeto, temos como objetivo realizar um amplo estudo biofísico e bioquímico de várias mutações missense para as regiões codificantes para InhA e PanD, que ainda não foram estudadas. A análise estrutural, bioquímica e biofísica dessas enzimas mutantes pode revelar as bases moleculares envolvidas na resistência e a proposição de mecanismos ainda não descritos na literatura. Além disso, o entendimento dessas mutações pode contribuir significativamente para o desenvolvimento de novas moléculas que contornem essas resistências ou efetivamente contribuir com uma terapia mais personalizada em casos de infecção por cepas resistentes ou multirresistentes. (AU)
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