Auxílio à pesquisa 21/09089-0 - Neurogenética, Transtornos do neurodesenvolvimento - BV FAPESP
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Edição genética em larga escala para o estudo de doenças do neurodesenvolvimento em modelos celulares isogênicos

Processo: 21/09089-0
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Mariana Moysés Oliveira
Beneficiário:Mariana Moysés Oliveira
Instituição Sede: Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa (AFIP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Andrea Parolin Jackowski ; Daniela Santoro Rosa ; Gabriel Natan de Souza Pires ; Gustavo José da Silva Pereira ; Lygia da Veiga Pereira ; Maria Isabel de Souza Aranha Melaragno ; Monica Levy Andersen ; Sandra Doria Xavier ; Sergio Tufik ; Síntia Iole Nogueira Belangero
Auxílio(s) vinculado(s):23/01515-6 - Identificação de perfis moleculares na Síndrome Genética Rara associada a SYNGAP1 em modelos neuronais isogênicos, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):24/13762-0 - Edição genética em células-tronco pluripotentes induzidas para produção de modelos neurais isogênicos com variantes em POGZ para estudo de doenças do neurodesenvolvimento, BP.MS
24/13810-5 - Avaliação do sistema endocanabinoide em modelos neurais isogênicos de doenças do neurodesenvolvimento associadas a distúrbios de sono, BP.DD
24/00578-7 - Os genes por trás das raridades: uma construção coletiva sobre as bases das doenças genéticas raras, BP.JC
+ mais bolsas vinculadas 24/00579-3 - Os genes por trás das raridades: uma construção coletiva sobre as bases das doenças genéticas raras, BP.JC
23/14935-3 - Análise de eficiência de edição genética e de expansão das linhagens de modelos celulares isogênicos submetidos a metodologias de CRISPR/Cas9, BP.IC
23/01662-9 - Edição genética em larga escala para o estudo de doenças do neurodesenvolvimento associadas a CREBBP em modelos celulares isogênicos, BP.IC - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Neurogenética  Transtornos do neurodesenvolvimento  Células-tronco neurais  Células-tronco pluripotentes induzidas  Diferenciação neuronal  Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Células-tronco neurais | Células-tronco Pluripotentes Induzidas | diferenciação neuronal | Doenças do Neurodesenvolvimento | Edição genômica | regulação epigenética | Neurogenética

Resumo

A base genética das doenças do neurodesenvolvimento (NDD) inclui mutações raras de alta penetrância e variantes comuns de efeito menor. Variantes genéticas raras de novo, tanto de perda de função (LoF) quanto de sentido trocado em genes evolutivamente conservados, constituem os fatores de risco mais conhecidos associados a NDD. O grupo de genes comumente afetados por essas variantes se encontra enriquecido em duas vias principais: (1) comunicação neuronal e (2) regulação da expressão gênica, ou seja, genes que codificam reguladores da cromatina e fatores de transcrição. Análises funcionais sugerem que essas duas vias estão conectadas durante o neurodesenvolvimento, apesar de seus mecanismos de convergência ainda não terem sido elucidados. Além disso, pouco se conhece sobre o impacto das variantes de sentido trocado em comparação a variantes LoF. Nesta proposta, vamos estabelecer uma plataforma de engenharia genômica de larga escala baseadas em CRISPR que permite edições simultâneas no genoma. Aplicaremos essa plataforma de edição genômica em linhagens humanas de células-tronco pluripotentes induzidas (hiPSC) para a introdução de variantes LoF e de sentido trocado em genes associados a NDD pertencentes a vias de regulação transcricional. Estes modelos celulares isogênicos, gerados em hiPSC, serão diferenciados em células tronco neurais e neurônios glutamatérgicos corticais, com o intuito de interrogar as consequências moleculares dessas perturbações genéticas. Será explorada a desregulação direta ou indireta de genes críticos para neurogênese e função neuronal decorrente da LoF dos genes alvos relacionados com a regulação da transcrição (Objetivo 1). Em seguida, o impacto dessas edições de LoF será comparado com o impacto de variantes de sentido trocado observadas em pacientes com NDD (Objetivo 2). As linhagens neuronais derivadas de hiPSCs carregando edições genômicas terão o seu transcriptoma e o seu perfil de acessibilidade de cromatina delineado por meio de RNA-seq e por Ensaio para Cromatina Acessível por Transposase (ATAC)-seq, com o objetivo de definir as consequências moleculares derivadas da introdução dessas variantes genéticas. Este estudo irá, portanto, implementar novas tecnologias, gerar modelos neuronais e integrar datasets para identificar os pontos de convergência em assinaturas moleculares causadas por NDD, que em estudos futuros poderão constituir alvos de manipulações farmacológicas. (AU)

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Publicações científicas (20)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CUNHA, L.; MARQUEZINI, B. P.; MOYSES-OLIVEIRA, M.; KLOSTER, A.; DECONTO, T. B.; MOSINI, A. C.; GUERREIRO, P.; PASCHALIDIS, M.; ADAMI, L. N. G.; ANDERSEN, M. L.; et al. THE RELATIONSHIP BETWEEN CREBBP VARIANTS AND INSOMNIA: FROM RUBINSTEIN-TAYBI SYNDROME INTO ENERGY METABOLISM. Sleep Medicine, v. 115, p. 2-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
KLOSTER, ANNA K.; ADAMI, LUANA N. G.; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; HACHUL, HELENA; ANDERSEN, MONICA L.; TUFIK, SERGIO. Exploring the Link between Premature Ovarian Insufficiency, Insomnia and Circadian Pathways. JORNAL BRASILEIRO DE REPRODUCAO ASSISTIDA, v. 28, n. 4, p. 23-pg., . (23/11995-5, 21/09089-0, 20/13467-8)
KLOSTER, A.; MOYSES-OLIVEIRA, M. M. -O.; ADAMI, L. N. G.; HACHUL, H.; ANDERSEN, M. L.; TUFIK, S.. EXPLORING THE LINK BETWEEN PREMATURE OVARIAN INSUFFICIENCY, INSOMNIA AND CIRCADIAN PATHWAYS. Sleep Medicine, v. 115, p. 1-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
PASCHALIDIS, M.; MOYSES-OLIVEIRA, M.; KLOSTER, A.; MARQUEZINI, B.; CUNHA, L.; ADAMI, L. N. G.; GUERREIRO, P.; MOSINI, A. C.; ANDERSEN, M. L.; TUFIK, S.. NEUROTRANSMITTER REGULATION AS COMMON PATHWAYS BETWEEN SLEEP PHENOTYPES, RESTLESS LEG SYNDROME AND TOURETTE SYNDROME. Sleep Medicine, v. 115, p. 2-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
MOSINI, AMANDA CRISTINA; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; DE ARAUJO, JESSICA NAYARA GOES; GUERREIRO, PEDRO; CUNHA, LAIS; ZAMARIOLLI, MALU; XAVIER, SANDRA DORIA; BALBUENO, BIANCA; DE MELLO, CLAUDIA BERLIM; MOREIRA, GUSTAVO ANTONIO; et al. Sleep complaints in individuals with SYNGAP1-associated syndrome. Sleep Medicine, v. 126, p. 8-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8, 24/05023-3, 23/14935-3, 23/09760-0)
CUNHA, LAIS; PASCHALIDIS, MAYARA; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; MARQUEZINI, BRUNA PEREIRA; DECONTO, TAIS BASSANI; GUERREIRO, PEDRO; KLOSTER, ANNA; MOSINI, AMANDA CRISTINA; ADAMI, LUANA NAYARA GALLEGO; ANDERSEN, MONICA L.; et al. The relationship between neurodevelopmental transcriptional programs and insomnia: From Rubinstein-Taybi syndrome into energy metabolism. Sleep Medicine, v. 112, p. 3-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
MOYSES-OLIVEIRA, M.; ANDERSEN, M. L.; TUFIK, S.. X-CHROMOSOME FUNCTIONAL DOSAGE IMPACT NEURONAL MOLECULAR SIGNATURES AND CIRCADIAN REGULATION. Sleep Medicine, v. 115, p. 2-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
MOSINI, AMANDA CRISTINA; ADAMI, LUANA NAYARA GALLEGO; VALLIM, JULIA RIBEIRO DA SILVA; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; POYARES, DALVA; ANDERSEN, MONICA L.; TUFIK, SERGIO. Leptin moderates the relationship between sleep quality and memory function: A population-based study. Sleep Medicine, v. 117, p. 6-pg., . (23/09760-0, 21/09089-0, 20/13467-8)
MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; ZAMARIOLLI, MALU; TEMPAKU, PRISCILA F.; GALDUROZ, JOSE CARLOS FERNANDES; ANDERSEN, MONICA L.; TUFIK, SERGIO. Shared genetic mechanisms underlying association between sleep disturbances and depressive symptoms. Sleep Medicine, v. 119, p. 9-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; FAVILLA, BIANCA PEREIRA; MELARAGNO, MARIA ISABEL; TUFIK, SERGIO. X-Chromosome Dependent Differences in the Neuronal Molecular Signatures and Their Implications in Sleep Patterns. SLEEP MEDICINE CLINICS, v. 18, n. 4, p. 11-pg., . (21/09089-0)
GUERREIRO, P.; MOYSES-OLIVEIRA, M.; KLOSTER, A.; CUNHA, L.; DECONTO, T. BASSANI; MOSINI, A. CRISTINA; MARQUEZINI, B. PEREIRA; PASCHALIDIS, M.; GALLEGO ADAMI, L. NAYARA; ANDERSEN, M. L.; et al. SLEEP DISTURBANCES ASSOCIATED WITH DEAF1 PATHOGENIC VARIANTS. Sleep Medicine, v. 115, p. 2-pg., . (20/13467-8, 21/09089-0)
MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; PASCHALIDIS, MAYARA; SOUZA-CUNHA, LAIS A. A.; ESTEVES-GUERREIRO, PEDRO A. A.; ADAMI, LUANA NAYARA GALLEGO; KLOSTER, ANNA K. K.; MOSINI, AMANDA C. C.; MOREIRA, GUSTAVO A. A.; DORIA, SANDRA; TEMPAKU, PRISCILA F. F.; et al. Genetic basis of sleep phenotypes and rare neurodevelopmental syndromes reveal shared molecular pathways. Journal of Neuroscience Research, v. N/A, p. 10-pg., . (21/09089-0)
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MARQUEZINI, BRUNA PEREIRA; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; KLOSTER, ANNA; CUNHA, LAIS; DECONTO, TAIS BASSANI; MOSINI, AMANDA CRISTINA; GUERREIRO, PEDRO; PASCHALIDIS, MAYARA; ADAMI, LUANA NAYARA GALLEGO; ANDERSEN, MONICA LEVY; et al. Exploring the molecular pathways linking sleep phenotypes and POGZ-associated neurodevelopmental disorder. JOURNAL OF MEDICAL GENETICS, v. 61, n. 6, p. 4-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
MOSINI, A. C.; MOYSES-OLIVEIRA, M.; DECONTO, T. B.; PEREIRA MARQUEZINI, B.; GUERREIRO, P.; CUNHA, L.; KLOSTER, A.; PASCHALIDIS, M.; GALLEGO ADAMI, L. N.; ANDERSEN, M. L.; et al. MUTATIONAL MECHANISMS RELATED TO SLEEP DISTURBANCE IN PATIENTS WITH SYNGAP1-ASSOCIATED SYNDROME. Sleep Medicine, v. 115, p. 1-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
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MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; ADAMI, LUANA N. G.; GUERREIRO, PEDRO; MOSINI, AMANDA CRISTINA; KLOSTER, ANNA; CUNHA, LAIS; PASCHALIDIS, MAYARA; MARQUEZINI, BRUNA PEREIRA; PIRES, GABRIEL N.; TEMPAKU, PRISCILA F.; et al. Endocrine and Epigenetic Regulation as Common Pathways Underlying the Genetic Basis of Sleep Traits and Longevity. REJUVENATION RESEARCH, v. 26, n. 5, p. 8-pg., . (21/09089-0)
MARQUEZINI, B. P.; MOYSES-OLIVEIRA, M.; KLOSTER, A.; CUNHA, L.; DECONTO, T. B.; MOSINI, A. C.; GUERREIRO, P.; PASCHALIDIS, M.; ADAMI, L. N. G.; ANDERSEN, M. L.; et al. EXPLORING THE MOLECULAR PATHWAYS LINKING SLEEP PHENOTYPES AND POGZ-ASSOCIATED NEURODEVELOPMENTAL DISORDERS. Sleep Medicine, v. 115, p. 2-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)
XAVIER, SANDRA D.; MOYSES-OLIVEIRA, MARIANA; KLOSTER, ANNA KAROLINY; BALBUENO, BIANCA; TUFIK, SERGIO; ANDERSEN, MONICA L.. Evaluation of the Sleep Profile in Children With Cri du Chat Syndrome: A Pilot Study. PEDIATRIC NEUROLOGY, v. 156, p. 2-pg., . (21/09089-0, 20/13467-8)