Planejamento e investigação do potencial antitumoral de complexos metálicos contra células metastáticas e/ou quimiorresistentes

• Processo: 22/14041-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
• Pesquisador responsável: Adelino Vieira de Godoy Netto
• Beneficiário: Adelino Vieira de Godoy Netto
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Andréia Machado Leopoldino ; Angelica Ellen Graminha ; Claudia Bincoletto Trindade ; José Clayston Melo Pereira ; Mariete Barbosa Moreira ; Paula Aboud Barbugli ; Renan Lira de Farias ; Wagner Alves de Souza Júdice
• Assunto(s): Química médica Neoplasias Paládio Platina Prata Antineoplásicos Metalofármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | metalo-fármacos | paládio | Platina | Prata | Química Inorgânica Medicinal

Resumo

O desenvolvimento de resistência frente aos fármacos continua sendo o principal fator limitante para a eficácia do tratamento de pacientes com câncer. O desafio para superar a resistência é multifacetado e de elevado grau de complexidade. A busca por novas moléculas para compor novos regimes quimioterápicos combinados é uma área de pesquisa muito ativa para o tratamento do câncer. Particularmente, os complexos metálicos surgem naturalmente como candidatos muito interessantes pois são capazes de atuar em múltiplos alvos, induzindo efeitos biológicos diferentes em relação aos fármacos orgânicos. Por exemplo, a cisplatina e análogos são utilizados em combinação com outros fármacos antitumorais no tratamento de quase 50% de todos os tipos de câncer. Esta proposta tem como objetivo avaliar o potencial antitumoral de novos complexos metálicos, combinados ou não com outros fármacos antitumorais, contra linhagens tumorais resistentes e/ou metastáticos cujo tratamento ainda seja muito limitado. Serão investigados compostos do tipo [MCl(X Y)(PR3)] (M = Pd, Pt; X Y = tiossemicarbazonas N,S-doadoras, aminas/iminas ortometaladas C,N-doadoras) e complexos de prata [Ag(L)(TSC)]NO3 e [AgCl(PR3)2(TSC)], onde PR3 = fosfinas monodentadas, L = ligantes diiminicos/hidroxiquinolinase TSC = tiossemicarbazonas. A caracterização dos novos ligantes e seus complexos será realizada com base nos resultados obtidos pelas técnicas de análise elementar, espectroscopia no IV e de RMN, espectrometria de massas ESI/MS, difração de raios X de monocristal. Os efeitos citotóxicos e determinação de concentração inibitória média dos complexos em culturas 2D de linhagens celulares sensíveis e resistentes serão investigados. Os complexos mais promissores serão selecionados para estudos posteriores sobre seus efeitos na ação de enzimas de associadas a mecanismos de resistência, como catepsinas e topoisomerase IIa, assim como sobre sua interação com biomoléculas de interesse, como DNA e o HSA. Os efeitos antiproliferativos dos complexos mais promissores na presença de fármacos antitumorais, como cisplatina e doxorrubicina, serão estudados objetivando evidenciar se há efeito sinérgico ou antagônico entre ambos. O potencial de indução de apoptose/necrose e de clivagem de caspase-3 mediada pelos complexos selecionados também deverá ser avaliado. A participação do eixo-mitocôndria- lisossomas no mecanismo de ação desses complexos será investigada, bem como a ação antiproliferativa dos mesmos em culturas 3D de células tumorais. Estudos in silico deverão ser realizados para auxiliar no entendimento dos possíveis mecanismos de inibição enzimática induzida pelos compostos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, THALES HEBERT REGIANI; DE MOURA, THALES REGGIANI; SANTOS, MICHELE ROSANA MAIA; ZAMARIOLI, LUCAS DOS SANTOS; ERUSTES, ADOLFO G.; SMAILI, SORAYA S.; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; NETTO, ADELINO VIEIRA DE GODOY; BINCOLETTO, CLAUDIA. Palladium (II) compounds containing oximes as promising antitumor agents for the treatment of osteosarcoma: An in vitro and in vivo comparative study with cisplatin. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 264, p. 14-pg., 2023-12-16. (22/14041-0)

POLEZ, ANA M. R.; FARIAS, RENAN L.; DE LIMA, ANDRESA A.; LAZZARINI, ANA BEATRIZ; DE MOURA, THALES R.; VELASQUES, JECIKA M.; SOUZA, JESSICA CAROLINA; ROCHA, FILLIPE V.; LIMA, MAURO ALMEIDA; ELLENA, JAVIER; et al. Oxime-derived palladacycles bearing 2,6-lutidine: Synthesis, cytotoxicity evaluation and interactions with biomolecules. Journal of Molecular Structure, v. 1321, p. 11-pg., 2024-10-05. (22/14041-0, 17/15850-0)