Estudo dos mecanismos moleculares utilizados pela proteína Nef do HIV-1 para neutralizar estratégias de defesa da célula hospedeira

• Processo: 22/15928-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de março de 2023 - 28 de fevereiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Sinalização intracelular Produtos do gene nef HIV-1 Interações vírus-célula Lisossomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hiv | Interação vírus-célula | Lisossomos | nef | Transporte vesicular | Tráfego intracelular de proteínas

Resumo

Embora dispensável para a replicação do HIV in vitro, a proteína viral Nef é crítica para a manutenção de alta carga viral em modelos animais, e a progressão para a AIDS em humanos. Nef interfere no transporte intracelular de proteínas do hospedeiro envolvidas no ciclo replicativo do vírus e na imunidade. Dentre os alvos de Nef está a proteína SERINC5, que ao ser incorporada às partículas virais nascentes tornam-nas menos infecciosas. Nef neutraliza SERINC5 retirando-a dos sítios de biogênese dos virions. Outro importante fator de restrição viral do hospedeiro é a proteína IFITM3 que compromete a infecção tanto quando presente nas partículas virais, como nos sítios de entrada viral na célula receptora. Porém, o fator viral que potencialmente antagoniza IFITM3 é desconhecido. Resultados preliminares do nosso grupo mostram que Nef modifica o transporte intracelular de IFITM3. Neste projeto, pretendemos dissecar como Nef interfere na distribuição subcelular e IFITM3 e Serinc5, bem como, investigar se (e como) essas ações de Nef comprometem a atividade antiviral desses fatores de restrição. Apesar de expressas em baixos níveis de forma constitutiva em alguns tipos celulares, tanto Serinc5 como IFITM3 são codificadas por genes estimulados por interferon (ISGs). Trabalhos anteriores sugerem que Nef interfere na resposta antiviral mediada pela via JAK/STAT, reduzindo os níveis de STAT-1 fosforilado em células estimuladas por interferon. Porém, o mecanismo envolvido permanece elusivo. Nossos resultados preliminares confirmam que Nef inibe a indução de ISGs em células T e mostram a redução dos níveis totais de STAT-1 devido a expressão Nef. Sugerimos que o efeito inibitório da proteína viral na via precede a fosforilação STAT-1. Neste projeto, o mecanismo pelo qual Nef controla a via JAK/STAT será investigado de forma aprofundada para mapear os motivos de sequencia de Nef envolvidos, bem como, os fatores do hospedeiro necessários para esta atividade pouco caracterizada de Nef. (AU)