Ensaios pré-clínicos in vivo para avaliar biobetters de asparaginase

• Processo: 22/02456-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Gisele Monteiro
• Beneficiário: Gisele Monteiro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Tales Alexandre da Costa e Silva
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/08703-5 - I Congresso Brasileiro de Biotecnologia Industrial, AR.BR
• Assunto(s): Biotecnologia farmacêutica Biofármacos Glicosilação Asparaginase Anticorpos Epitopos Avaliação pré-clínica de medicamentos Escherichia coli Globulinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alfa2-macroglobulina | anticorpos contra biológicos | asparaginase | biofármacos | glicosilação | recobrimento de epítopos | Biotecnologia Farmacêutica

Resumo

A restrição de L-asparagina (Asn) tem sido uma estratégia eficiente para terapia de diversos canceres, especialmente os hematológicos. Clinicamente, o exemplo mais conhecido de realizar essa restrição é a aplicação da enzima L-asparaginase, responsável por hidrolisar Asn em ácido aspártico (Asp) e amônia e, secundariamente, glutamina (Gln) em ácido glutâmico (Glu) e amônia. Dados recentes mostram a relação entre a depleção de Asn e a inibição de processos de metástase, o que poderia ampliar muito o uso de ASNase para tratamento de tumores sólidos metastáticos. Contudo, em adultos, a ASNase é pouco tolerada pelo sistema imune por ser uma enzima de origem bacteriana. Dessa forma, recobrir epítopos presentes na ASNase poderia ser uma boa estratégia para superar a imunogenicidade, aumentando a possibilidade de sua aplicação clínica mais ampla. Em projetos anteriores financiados pela FAPESP (2013/08617-7 - temático; 2015/07749-2 - regular e 2018/15104-0 - regular) nosso grupo de pesquisa desenvolveu diversas versões melhoradas (biobetters) dessa enzima, bem como avaliou parâmetros pré-clínicos de algumas delas. No último auxílio FAPESP foi proposto o estudo pré-clínico de proteoformas resistentes a proteases e glicosiladas. Contudo, devido à pandemia de COVID-19 apenas o estudo das proteoformas resistentes a proteases foi concluído. Nesse projeto, o objetivo é realizar os estudos pré-clínicos da proteoforma glicosilada da erwinase (Glicoerwi), bem como sua comparação in vivo com a Erwinase produzida em Escherichia coli e sua versão peguilada. Já a enzima de E. coli, perde sua atividade ao sofrer glicosilação. Assim, outra proposta nesse projeto será a avaliação pré-clínica da asparaginase de E. coli em complexo com a ±2-macroglobulina humana. ±2-Macroglobulinas (±2Ms) estão entre os maiores e mais relevantes inibidores proteolíticos sanguíneos devido à sua capacidade universal de neutralizar um amplo espectro de endopeptidases. Alguns estudos têm apontado à possibilidade de ±2M encapsular/aprisionar proteínas e enzimas não proteolíticas e uma vez aprisionadas, essas moléculas estariam protegidas do reconhecimento de anticorpos, proteases humanas e outros componentes sanguíneos. Assim, a ±2-Macroglobulina humana pode funcionar como um veículo/carreador medicinal único podendo ser adaptado ao uso clínico para melhorar a tolerância à ASNase. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIMA, GUILHERME M.; JAME-CHENARBOO, ZEINAB; SOJITRA, MIRAT; MAHAL, LARA K.; MACAULEY, MATTHEW S.; DERDA, RATMIR; SARKAR, SUSMITA; CARPENTER, ERIC J.; YANG, CLAIRE Y.; SCHMIDT, EDWARD; et al. The liquid lectin array detects compositional glycocalyx differences using multivalent DNA-encoded lectins on phage. CELL CHEMICAL BIOLOGY, v. 31, n. 11, p. 26-pg., 2024-11-21. (22/02456-0)

MUSO-CACHUMBA, JORGE JAVIER; FENG, SA; BELAID, MONA; ZHANG, YUNYUE; RANGEL-YAGUI, CARLOTA DE OLIVEIRA; VLLASALIU, DRITON. Polymersomes for protein drug delivery across intestinal mucosa. International Journal of Pharmaceutics, v. 648, p. 9-pg., 2023-11-19. (20/08129-6, 22/02456-0)

JORGE JAVIER MUSO-CACHUMBA; GRACE RUIZ-LARA; GISELE MONTEIRO; CARLOTA DE OLIVEIRA RANGEL-YAGUI. Challenges in estimating the encapsulation efficiency of proteins in polymersomes - Which is the best method?. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 59, 2023-11-03. (22/02456-0, 20/08129-6)