Envolvimento de neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos em disfunções reprodutivas devido a alterações do eixo GHIGF-1

• Processo: 22/11262-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Renata Frazão
• Beneficiário: Renata Frazão
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Jones Bernardes Graceli
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Hormônio do crescimento Kisspeptinas Fertilidade Metabolismo Puberdade Reprodução
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fertilidade | hormônio do crescimento | Kisspeptinas | metabolismo | Puberdade | Reprodução | Neuroendocrinologia

Resumo

As kisspeptinas são consideradas os principais neuromoduladores da atividade neurônios que sintetizam o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Os neurônios que expressam o gene Kiss1 estão localizados nos núcleos anteroventral periventricular e núcleo periventricular anterior (AVPV/PeN) e núcleo arqueado do hipotálamo (ARH). Os neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos secretam as kisspeptinas, expressam o receptor de estrógeno alpha e se projetam para os neurônios GnRH provendo a esses neurônios a retroalimentação negativa e positiva para que o ciclo estral/menstrual ocorra. Neurônios que expressam o gene Kiss1 do ARH são responsáveis pela modulação negativa dos estrógenos circulantes durante a maior parte do ciclo estral/menstrual, além de serem considerados os responsáveis pelo padrão rítmico, pulsátil, da secreção do GnRH. Por outro lado, neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são responsáveis pela modulação positiva dos estrógenos, para que o pico de secreção de GnRH, e consequentemente das gonadotrofinas, ocorra, sendo fator essencial para indução da ovulação. Diversos grupos de pesquisa buscam o entendimento sobre quais fatores (como hormônios) podem afetar a atividade de neurônios kisspeptinérgicos e, portanto, do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG). Animais experimentais, ou mesmo humanos, que apresentam deficiência na secreção do hormônio do crescimento (GH), ou um quadro de resistência a este hormônio, apresentam atraso significativo da maturação sexual e infertilidade. Por outro lado, a administração de GH exógeno antecipa a puberdade, e pode aumentar o índice de gravidez em tratamentos de fertilização in vitro. Sugerindo, portanto, que uma das funções deste hormônio se relaciona a modulação de funções reprodutivas. De fato, nosso grupo de pesquisa demonstrou que neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são diretamente responsivos ao GH. Além disso, demonstramos que a sinalização deste hormônio em neurônios kisspeptinérgicos durante a puberdade modula a expressão de genes essenciais para o eixo HPG, como o próprio gene Kiss1, além do gene Gnrh1. Considerando que os neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são responsivos ao GH, nossa hipótese atual prevê que alterações da secreção e/ou sinalização do GH durante o desenvolvimento são suficientes para modular a atividade de neurônios kisspeptinérgicos e, consequentemente, induzir déficits reprodutivos. Além disso, é importante considerar que o GH pode prover sinalização indireta a diversos grupamentos celulares, visto que, este hormônio induz a síntese do fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (IGF-1). No entanto, é fato desconhecido se os neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos são alvo do IGF-1. No presente estudo utilizaremos estratégias neuroanatômicas, eletrofisiológicas e animais geneticamente modificados para avaliar se déficits reprodutivos associados a alterações na secreção e/ou sinalização do eixo GH-IGF-1 ocorrem devido ao comprometimento da atividade de neurônios kisspeptinérgicos. Caso a atividade de neurônios kisspeptinérgicos seja suprimida ou alterada em decorrência de alterações da sinalização do eixo GH-IGF-1 testaremos se o tratamento com as kisspeptinas, antagonista ou agonista do receptor Kiss1r, que possuem grande potencial terapêutico no tratamento de disfunções reprodutivas, induzem melhora das funções reprodutivas. (AU)