Envolvimento do trocador de Ca2+/Na+ mitocondrial na proteção por restrição calórica contra isquemia/reperfusão cardíaca

• Processo: 23/00024-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Brasil
• Vigência: 01 de agosto de 2023 - 15 de outubro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Alicia Juliana Kowaltowski
• Beneficiário: Alicia Juliana Kowaltowski
• Pesquisador visitante: Heberty di Tarso Fernandes Facundo
• Inst. do pesquisador visitante: Universidade Federal do Cariri (UFCA), Brasil
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/06970-5 - Transportadores iônicos mitocondriais como sensores e reguladores do metabolismo energético, AP.TEM
• Assunto(s): Cálcio Mitocôndrias Restrição calórica Sódio Transporte de íons
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cálcio | Infarto cardíaco | Mitocôndrias | restrição calórica | Sódio | transporte iônico | Bioenergética cardíaca

Resumo

Doenças cardiovasculares são causas importantes de mortalidade e morbidade. O infarto cardíaco (também chamado de isquemia cardíaca) poderia ser melhor abordado clinicamente se houvesse melhor compreensão dos mecanismos relacionados ao estresse causado pela isquemia cardíaca. Diversas estratégias de proteção cardíaca tem a mitocôndria como alvo cardioprotetor (como, por exemplo, o precondicionamento cardíaco e a restrição de calorias). De fato, o dano isquêmico induz à disfuncionalidade mitocondrial, e drogas que protegem a mitocôndria induzem proteção contra infarto cardíaco. O evento isquêmico leva (entre outros efeitos) à perda da homeostase de Ca2+ nesta organela. O excesso de Ca2+ pode ser removido da matriz mitocondrial por um trocador de Ca2+/Na+ (NCLX). As mitocôndrias internalizam o Ca2+ ativamente, mas seu excesso em condições patológicas pode induzir a dano mitocondrial. A hipótese central desta proposta é que o NCLX pode estar envolvido em mecanismos patológicos isquêmicos cardíacos e na proteção induzida por restrição calórica. Esta hipótese central será testada por manipulações farmacológicas (usando o inibidor do NCLX CGP-37157) e silenciamento do gene que codifica o NCLX, usando RNA de interferência. Testaremos a hipótese que intervenções que diminuem a atividade (ou os níveis) do NCLX durante a restrição calórica animal prejudicam a proteção cardíaca conferida pela dieta em modelos de isquemia e reperfusão cardíaca. Iremos verificar como a inibição farmacológica (ou redução nos níveis) do NCLX interfere com o a viabilidade celular, o acúmulo mitocondrial de cálcio, e a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial durante a isquemia/reperfusão em modelos celulares de restrição calórica. Testaremos como a presença ou ausência de NCLX ativo pode influenciar a função mitocondrial (respiração, geração de ATP, potencial de membrana, produção de espécies reativas de oxigênio, entre outros) em tecido cardíaco submetido a condições de isquemia/reperfusão em presença (ou não) de restrição calórica. Os resultados deste projeto podem identificar uma nova via envolvida na proteção cardíaca durante a restrição calórica, podendo ampliar o leque de possíveis alvos terapêuticos na doença cardíaca isquêmica. (AU)