Implicações da exposição parental a nitrosodimetilamina em ratos: efeitos imediatos e multigeracionais em parâmetros toxicológicos e reprodutivos

• Processo: 22/15364-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área do conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Arielle Cristina Arena
• Beneficiário: Arielle Cristina Arena
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Candida Aparecida Leite Kassuya ; Margarida Sâncio da Cruz Fardilha ; Rafael Henrique Nóbrega
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/04466-9 - Exposição da geração parental à Nitrosodimetilamina (NDMA): avaliação multigeracional dos parâmetros toxicológicos e reprodutivos das gerações F0 e F2 em ratos machos e fêmeas., BP.DD; 24/03964-5 - Avaliação do desenvolvimento inicial e efeitos toxicológicos após a exposição direta e indireta a nitrosodimetilamina em ratas Wistar de segunda geração (F1)., BP.IC
• Assunto(s): Toxicologia ambiental Toxicologia reprodutiva Poluentes ambientais Nitrosaminas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: contaminante ambiental | DOHaD | POHaD | Toxicologia ambiental e reprodutiva

Resumo

As N-nitrosaminas são agentes com potencial mutagênico/carcinogênico que podem estar presentes em alimentos, cigarro, cosméticos e água. Recentemente, níveis elevados deste composto foram detectados em medicamentos com ampla utilização, o que despertou a atenção da Anvisa e de agências reguladoras em todo o mundo. Estes compostos são ativados metabolicamente pelo sistema citocromo P450, levando à geração de agentes alquilantes e espécies reativas de oxigênio. Assim, a exposição recorrente às N-nitrosaminas pode aumentar o risco de ocorrência de câncer, bem como impactar a saúde reprodutiva de várias espécies. Embora o potencial carcinogênico das N-nitrosaminas seja bem estabelecido, poucos estudos investigaram seus efeitos adversos na reprodução, especialmente em baixas dosagens, aquelas que ainda são consideradas aceitáveis pelas agências reguladoras. Estudos demonstraram que diferentes tipos de N-nitrosaminas comprometeram a fertilidade de coelhos e roedores, através de alterações hormonais, espermáticas e histológicas, e diminuição da atividade da enzima 17²-HSD, sugerindo que estes compostos podem atuar como desreguladores endócrinos. No entanto, dados sobre os efeitos adversos resultantes da exposição materna e/ou paterna a baixas doses de nitrosaminas e a persistência destes em escala multigeracional são insuficientes. Esse estudo objetiva avaliar as consequências da exposição paterna, materna e combinada (paterna e materna) à Nitrosodimetilamina (NDMA), uma das mais encontradas no ambiente, em parâmetros toxicológicos e reprodutivos de ratos machos e fêmeas (geração F0), além de investigar as repercussões reprodutivas e do desenvolvimento da prole masculina e feminina (geração F1). Progenitores machos (exposição paterna) serão expostos a NDMA (0 e 7,2 ng/kg/dia; gavage) desde o período pré-concepcional até o acasalamento. As progenitoras fêmeas (exposição materna) serão expostas as mesmas doses dos machos, nos períodos pré-concepcional, durante o acasalamento e gestacional/lactacional. Os progenitores machos e fêmeas formarão os seguintes grupos: 1) Controle (fêmeas controle X machos controle); 2) NDMA-materno (fêmeas NDMA X machos controle); 3) NDMA-paterno (fêmeas controle X machos NDMA); 4) NDMA-materno/paterno (fêmeas NDMA X machos NDMA). Os machos (geração F0) serão eutanasiados após o período de acasalamento e as fêmeas, após o término do período de lactação para avaliações hemato-bioquímicas, espermáticas, histológicas, quantificação de resíduos (testículo/ovário), hormonais, expressão gênica de enzimas esteroidogênicas e antioxidantes e de receptores de andrógenos e estrógenos. A prole (geração F1) será avaliada em relação aos parâmetros iniciais do desenvolvimento sexual, espermáticos, histológicos, fertilidade/comportamental e hormonais na vida adulta. Este estudo pode contribuir para a reavaliação dos limites toxicológicos vigentes, o que ajudará a orientar as políticas de saúde pública. (AU)