Potencializando a infiltração e funcionalidade de linfócitos T CAR em tumores sólidos por modulação de integrinas

• Processo: 23/03631-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Eloah Rabello Suarez
• Beneficiário: Eloah Rabello Suarez
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Fernando Luiz Affonso Fonseca ; Tiago da Silva Medina ; Tiago Góss dos Santos
• Assunto(s): Imunoterapia adotiva Anidrase carbônica IX Neoplasias de mama triplo negativas Catepsina z Neoplasias renais Receptores de antígenos quiméricos Linfócitos T
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anidrase carbônica IX | Cancêr de mama triplo negativo | Carcinoma Renal de Células Claras | Células CAR T | Imunoterapia celular | integrinas | Células CAR T

Resumo

O tratamento clínico de diversos tipos de tumores hematológicos vem sendo revolucionado pelo uso de células T contendo receptores quiméricos de antígeno (CAR T) que as direcionam contra moléculas-alvo expressas na superfície de células tumorais, com o intuito de erradicá-las. Contudo, seu desempenho é aquém do esperado contra tumores sólidos, principalmente devido à migração e trânsito ineficiente das células CAR T e a frequente imunossupressão local que limita sua atividade citotóxica. Diversos tumores hipóxicos superexpressam uma enzima denominada anidrase carbônica IX (CAIX) e, ainda, há tumores que a expressam constitutivamente, como o carcinoma renal de células claras (ccRCC) tornando a CAIX um alvo promissor para a terapia com células CAR T. Este projeto apresenta duas propostas integradas, sendo a primeira a determinação dos efeitos anti-tumorais de células CAR T Anti-CAIX, em condições otimizadas, contendo domínios co-estimulatórios CD28 ou 4-1B B, em modelo de xenoenxertos de ccRCC derivados de pacientes (PDX) e tumores triplo negativos de mama CAIX+ em camundongos NSG, com avaliação de sobrevida. A segunda proposta consiste na adaptação das CAR T que demonstrarem maior eficiência nos modelos anteriores para co-expressarem moléculas modeladoras de integrinas no segundo cassette do mesmo lentivetor carreador do CAR, através de clonagem molecular. Tais moléculas são capazes de remodelar o citoesqueleto de células imunes, promovendo adesão e migração transendotelial dos linfócitos T (LT) em direção ao tumor. Os lentivírus serão produzidos, concentrados, titulados e transduzidos em LT purificados do sangue de doadores saudáveis. As Anti-CAIX CAR T contendo os moduladores de integrinas serão testadas in vitro em modelos de migração transendotelial e citotoxicidade de células de ccRCC e in vivo em modelo ortotópico de ccRCC humano em NSG, com determinação da sobrevida dos animais e presença e status de ativação das CAR T infiltradas no tumor. Este projeto apresenta potencial para solucionar um dos principais desafios atuais da terapia baseada em CAR T contra tumores sólidos, impulsionando a infiltração e otimizando a performance das CAR T no microambiente tumoral. (AU)