Planejamento e atividade biológica de inibidores da Fosfomanose isomerase (PMI) de Xanthomonas sp para tratamento e prevenção do cancro cítrico.

• Processo: 23/01921-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
• Beneficiário: Carlos Henrique Tomich de Paula da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Franklin Behlau ; Maria Teresa Marques Novo Mansur
• Assunto(s): Cancro (doença de planta) Fosfomanose isomerase Modelagem molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancro cítrico | Fosfomanose isomerase | Lead optimization | virtual screening | Modelagem molecular

Resumo

O cancro cítrico, causado principalmente pela bactéria Xanthomonas citri subsp. citri (XAC), é uma das doenças mais importantes na citricultura, apresentando um significante impacto na economia brasileira. Estudos de análise proteômica comparativa da superfície de células infectantes e não infectantes de XAC realizados junto ao grupo colaborador no Laboratório de Bioquímica e Biologia Molecular Aplicada (LBBMA) do Departamento de Genética (DGE) da Universidade Federal de São Carlos - UFSCar, apontaram para uma promissora enzima que poderia ser utilizada como alvo biológico para o planejamento de inibidores, com vistas ao controle da doença: a Fosfomanose isomerase (PMI), que catalisa a interconversão da frutose-6-fosfato (F6P) e da manose-6-fosfato (M6P), além de permitir a síntese da GDP-manose em organismos eucarióticos. A PMI é considerada um potencial alvo terapêutico devido à sua participação na sobrevivência e patogenicidade de diversos microrganismos, tais como S. cerevisiae, C. albicans, M. smegmatis, L. mexicana e Xanthomonas sp. A enzima tem se mostrado um alvo muito promissor para desenvolvimento de novos tratamentos antifúngicos, uma vez que a falta de atividade da PMI em células de levedura pode levar à lise celular, o que pode ser devido ao seu papel na formação das paredes celulares e na biossíntese de polissacarídeos capsulares. Além disso, a M6P é uma molécula de sinalização importante, especialmente para o transporte para os lisossomos: distúrbios que interferem na atividade dessa enzima podem afetar a capacidade celular para produzir rapidamente a M6P a partir da F6P abundante e, portanto, o tráfego de vesículas para os lisossomos e os endossomas pode ser alterado, impactando negativamente a célula.Este projeto de pesquisa teórico-experimental tem como meta dar continuidade ao planejamento computacional e desenvolvimento com inibidores da PMI, recém-iniciado, e que já resultou em uma primeira patente (SILVA, C. H. T. P. e outros, Número do registro: BR10202100866, título: "USO DE COMPOSTOS QUÍMICOS INIBIDORES DA FOSFOMANOSE ISOMERASE PARA CONTROLE DO CANCRO CÍTRICO E FITOPATOLOGIAS ASSOCIADAS AO GÊNERO XANTHOMONAS", Instituição de registro: INPI - Instituto Nacional da Propriedade Industrial. Depósito: 04/05/2021), agora com vistas a novos planejamentos, em especial baseados na otimização dos compostos líderes já obtidos e mais potentes (com concentração inibitória IC50 obtida de até 10 nM), o que inclui o desenvolvimento, por otimização in silico e obtenção/síntese de novos e mais potentes compostos químicos capazes de inibir a enzima PMI de XAC, bem como investigação de suas contribuições à diminuição da virulência da bactéria e ao controle da infecção na planta. Como poucos inibidores de PMI têm sido reportados para a bactéria de interesse e mesmo para outras espécies, e sempre com baixa afinidade/potência descrita, torna-se apropriado planejar novos potenciais inibidores dessa enzima e avaliar suas atividades biológicas, junto aos nossos grupos colaboradores. Por fim, os compostos já triados bem como os novos terão suas propriedades ADME/Tox e farmacodinâmicas otimizadas por metodologias de 'Lead Optimization' e QSAR (Relações Estrutura-Atividade Quantitativas), e novos compostos assim planejados e modificados deverão ser obtidos comercialmente e/ou por síntese (junto ao nosso grupo colaborador da Facultad de Farmácia da Universidad de Granada, Espanha), e testados in vitro e in vivo, com vistas ao desenvolvimento de uma solução bactericida útil e eficaz na prevenção do cancro cítrico, com baixa ou nenhuma toxicidade ao meio ambiente e ao consumo da fruta, de fácil obtenção/produção, em alternativa à única metodologia atualmente utilizada, com cobre e mais tóxica e, desse modo, com amplo interesse dos produtores bem como consumidores de produtos da citricultura. (AU)